您好,请问有什么可以帮到您的。 点击这里给我发消息
武汉新启迪生物科技有限公司
新启迪-您的生物科研好伙伴!
本企业通过iso9001质量体系认证

静脉注射免疫球蛋白可预防重症肌无力泼尼松的恶化

 二维码
发表时间:2020-08-13 09:18作者:武汉新启迪Xinqidibio来源:www.qidibio.com

摘要

在治疗的头几周内,皮质类固醇可能会产生重症肌无力(MG)症状的自相矛盾的恶化。因此,我们希望评估以下假设:事先输注静脉免疫球蛋白(IVIG)可能具有保护作用。我们的主要目的是证明免疫球蛋白和糖皮质激素的共同给药对控制肌无力症状是安全有效的,并比较采用这种方法和无IVIG的历史做法的恶化率。我们招募了45例首次需要皮质类固醇的广泛性MG患者,并在开始全剂量泼尼松前给予了全部IVIG。在6周的时间内,使用经过验证的量表,调查表和验血进行监测。仅有4.4%的患者出现与IVIG相关的严重不良反应,临床改善率为86.7%。值得注意的是,在泼尼松开始的最初几周中,只有2.2%的人出现了自相矛盾的症状加重,这在统计学上低于历史系列报道的42%。我们得出的结论是,对于广义MG患者首次开始使用泼尼松时,IVIG辅助治疗是安全有效的。鉴于自相矛盾的恶化速度低于先前报道的速度,因此添加IVIG可能对这种恶化有保护作用。

介绍

重症肌无力(MG)是一种罕见的疾病,每100,000影响15-32.89人1234MG患者通常表现出肌肉无力和易疲劳的特征性症状,尤其是眼,面部,口咽,四肢和呼吸肌的症状。这种疾病是由循环器官特异性抗体对大鼠骨骼肌受体和神经肌肉接头蛋白质改变神经肌肉传导介导的23

在MG的治疗中使用的第一免疫抑制剂是皮质类固醇567891011121314当泼尼松不能单独控制症状时,通常将其加入抗胆碱酯酶治疗。虽然缺乏对照前瞻性随机临床试验证明其疗效,若干临床研究已经表明,高剂量皮质类固醇的每日给药可以显著改善症状56101215161718然而,通过泼尼松MG症状恶化反常是充分描述的现象,特别是在第一周开始治疗后71920有一个宽光谱用泼尼松诱导的发作的严重程度,与报告从轻症病例到导致死亡恶化因呼吸衰竭测距920已经提出了几种假设来解释类固醇诱导的病情加重的机制。例如,由降解的淋巴细胞释放的抗体可能会增加神经肌肉接头处的胆碱酯酶活性,并增加免疫反应9182021然而,基本的主要机制尚未明确建立,以最小的副作用实现最大疗效的最佳治疗方法仍在争论中。一些学者指出,强的松引起的病情加重可以通过使用快速升级到高剂量的制度,而不是在目标剂量立即启动避免 61418,但这种方法也缺乏科学证据。

在MG中已显示出疗效的其他治疗方法是血浆置换(PLEX)和静脉免疫球蛋白(IVIG)22PLEX是两者中相对更具侵入性的过程,需要受过训练的人员和专用设备,而这并不是所有医院都可以常规使用的。IVIG,由Gajdos等人于1984年首次用于MG。23,已被证明在一些研究中是有效的。在中度至重度MG恶化的患者中,IVIG在14天时优于安慰剂24在两个试验,IVIG也显示像PLEX作为有效控制MG加重处理后的14-15天2526另一项临床试验表明,当治疗急性发作时,2 g / kg的IVIG剂量并不优于1 g / kg的剂量27一项关于肌无力危机的回顾性研究确定,接受PLEX治疗的患者的通气状态和功能结局优于经IVIG治疗的患者282016年另一篇针对小儿科人群的文章报道,IVIG与泼尼松控制的症状联合使用可更快并缩短住院时间29欧洲神经学会联合会建议使用IVIG治疗难治性MG 30的病情加重或维持目前有A类证据使用IVIG治疗MG 31加重此外,尽管最近的一项临床试验并未证明IVIG 32具有这种益处,但一些作者建议在胸腺切除术前使用IVIG或PLEX预防肌无力危象22其他作者建议用IVIG或plex治疗可以准备谁是病人接受免疫抑制剂2233,和MG的管理的国际共识指出,随着IVIG和PLEX治疗开始皮质激素之前,以努力防止或减少相应的恶化34但是,目前缺乏数据证明在开始免疫抑制治疗之前使用IVIG是合理的,因此,IVIG的使用仍然是“标签外”(证据水平= 5)31

我们认为,IVIG输注可通过降低悖论性类固醇诱发的急性发作率来提高首次以最大剂量开始泼尼松的安全性。因此,我们旨在证明IVIG和泼尼松联合治疗对于首次接受缓解剂量皮质类固醇的全身性MG患者是否安全有效。在历史队列中,将该治疗方法与标准治疗进行了比较,以评估前6周出现矛盾加重的患者比例的差异。Bae等人以前曾对此进行过报道。占42%。

主题与方法

这是一项单一的中心,前瞻性,监测,授权后研究。根据赫尔辛基宣言,该研究是根据Bellvitge生物医学研究院(IDIBELL)临床研究和临床试验部门(UCICEC)机构审查委员会批准的方案进行的。所有参与者都签署了知情的书面同意书,研究人员通过使用存储在锁定区域中的密码来保持参与者的匿名性。UCICEC IDIBELL定期监视研究。年度报告已发送给两个地方药品监管机构:AEMPS(西班牙药品和健康产品管理局;代码IDI-INM-2016-01)和加泰罗尼亚自治政府卫生部(CCP-INM-2016-01) )。

我们根据美国Myasthenia Gravis基金会(MGFA)临床分类系统35招募了2016年4月至2019年1月期间就诊的所有连续性IIa至V级MG的患者。仅包括那些符合资格标准的患者(包括并且排除标准在补充表S1中规定其他国际最新的研究3236,我们也包括轻度全身肌无力患者(在研究列入MGFA干预后状态的MGFA功能分级和最小的表现类别的MGFA类IIA)。

患者接受一轮IVIG(0.4 g / kg /天,共5天),并在7-10天后开始使用泼尼松的全部治疗剂量(合并症患者为1 mg / kg /天或0.75 mg / kg /天)。开始强的松治疗前需要等待7-10天,以排除任何高度波动的MG患者,如果他们被招募,可能会被错误地解释为泼尼松加重(图   1)。由患者所接受的治疗是与用于MG的临床指南线303437

图1
图1

带有MSS和QMG标准的重大波动的研究摘要图。Bae等人使用的MSS量表。我们曾经以衡量重大波动为主要目标。

我们通过密切随访的政策与MG并用的生活量表标准化质量国际认可的秤的电池和问卷38394041424344(参见补充附录)。研究访视发生在IVIG输注之前或期间,但在开始泼尼松之前(第1次访问),以及开始泼尼松后第4周(第5次访问)和第6周(第7次访问)。另外,在开始泼尼松治疗后1、2、3和5周进行了电话咨询(访问2、3、4和6),以发现轻微的矛盾恶化或任何不良影响。如果患者发现任何恶化或担心,可以进行额外的就诊。我们还进行了血液测试和自身免疫测试,其中包括在访问1、5、7和1时的抗MuSK抗体效价分别为抗乙酰胆碱受体抗体和抗横纹肌抗体的效价。这些血液测试是在Bellvitge实验室进行的大学医院(HUB)。

在第5次和第7次就诊时,我们根据评估量表的分数评估了患者是否与第1次就诊更好,更差或相同。恶化被定义为> 2分,在重症肌无力严重程度量表(MSS)的减少1928(补充表2)或增加>在定量重症肌无力(QMG)3分38MG的改善定义为MSS评分增加2分以上,或QMG评分减少3分以上。如果在MSS和QMG量表上评分的差异分别为≤2或≤3,则将患者分类为稳定患者(图   1)。

所有统计分析均使用IBM SPSS 23.0版(IBM Corp.,Armonk,NY,美国)进行。结果以数字和百分比表示。Fisher精确检验用于比较我们的系列和Bae等人发布的历史系列之间的分类变量。评估糖皮质激素诱发的病情发展的差异。统计学显着性设定为p <0.05。

结果

我们共招募了47名患者。两名患者退出研究:一名被误诊为MG但患有进行性延髓麻痹的患者,另一名因对化疗的不良反应继发MG恶化的患者开始治疗胸腺瘤(图   2)。

图2
图2

该图显示了研究中包括的患者。

分析中包括的45名患者中,大多数是男性,在50岁以后开始MG发作。所有患者均无抗MuSK抗体,只有四例具有双重血清阴性。一半以上的患者患有轻度MG(临床发作时为MGFA IIa级或IIb级,纳入研究时为MGFA的MM-1和MM-2级),只有两名患者为MGFA V级。三分之一的样本接受过胸腺切除术,其中两名患者是因为胸腺瘤(表1)。

表1人口统计学和临床特征。

关于IVIG的不良反应,一半以上的患者有轻度副作用,最常见的是轻度无症状转氨炎(天冬氨酸转氨酶和/或丙氨酸转氨酶值最高为1.2μkat/ L)。只有两名患者有严重的不良反应:一名患有深静脉血栓形成,需要抗凝治疗,另一名发生亚临床肺血栓栓塞症,也需要抗凝治疗(表2)。这些患者均因肌无力危象住院期间接受了IVIg治疗。IVIG治疗的轻度广义MG患者无严重不良反应。超过一半的患者有泼尼松引起的副作用,最常见的是失眠,易怒,高血糖症和无法控制的高血压(表2))。

表2对静脉注射免疫球蛋白(IVIg)和泼尼松的不利影响(AE)。

关于IVIG和强的松联合治疗的反应,在基于泼尼松治疗的前几周,有39名患者(86.7%)的样本在第4周有明显的临床改善,只有一名患者(2.2%)的MG症状加重了Bae等人的MSS标准。使用更敏感的标准来检测MG的显着波动(QMG,MG-综合量表),我们确定了另外两名严重恶化的患者。

这三例矛盾加剧的病例需要第二轮IVIG才能达到临床改善或稳定的效果,随后继续使用高剂量泼尼松治疗。在随后的访问中,他们的情况也有所改善。尽管有泼尼松剂量和一轮IVIG,但只有一名患者对治疗无反应,并保持稳定。因此,在分析联合治疗的疗效时,有91.1%的患者在6周时对治疗有反应(表3)。

表3我们系列与Bae等人的类固醇加重和非加重性重症肌无力组之间的比较。系列。

讨论区

几个研究已经证实IVIG是有效的在MG的治疗24252628我们希望利用IVIG的潜在“保护性”作用,以在嘧啶斯的明不能充分控制广义MG的患者中以全治疗剂量开始泼尼松的发生。还希望确定与文献报道的比率相比,我们的方法是否存在更低的悖论性发作率,因为我们发现只有6.7%的患者出现了这种发作。

有在泼尼松诱导的恶化的报道频率悬殊,具有速率范围从21到75%,取决于所研究的人口69181920这种差异部分是因为没有加重的标准定义,并且因为每项研究使用不同的定义和不同的治疗方案。之前没有任何研究在开始使用糖皮质激素之前以IVIG作为标准药物,但是一些研究集中在确定泼尼松诱导的病情恶化的预测因素上有不同的结论。布伦纳等。提示当已存在的MG症状较严重时,泼尼松引起的病情加重6,和Chung等。提示浸润性胸腺瘤患者的病情更严重7与这些相反,Seybold等。一直认为没有任何临床或流行病学的预测因子足够重要18事实上,一些学者认为泼尼松引起的病情加重仅仅是底层MG的波动1012在Bae等人的文章中。作者确定了泼尼松诱发病情恶化的独立预测因素,例如年老,主要是延髓症状和基线神经系统状况恶化19

我们的研究人群是通过连续抽样招募的,因此,在人口统计学和MG特征(类型和严重性)方面是异质的。为了将我们研究人群中病情加重的发生率与Bae等人的工作进行比较,我们使用了相同的方法并加入了其他评估量表,以便进行进一步的分析。

我们发现,从第一天开始以最大剂量的IVIG(2 g / kg /天,连续5天)联合泼尼松联合治疗是安全的,只有两名患者(4.4%)受到IVIG的严重不良影响,并且都不需要住院。重要的是,考虑到我们样本的62.2%年龄大于64岁,IVIG与泼尼松联合治疗对老年患者也是安全的。考虑到近几年来老年人中MG病例数的增加,我们认为这是关键45此外,泼尼松可以从治疗的第一天开始以最大的每日剂量开始,而不需要使用某些作者推荐的逐渐增加的剂量18反过来,这使我们能够获得较低的总剂量以达到所需的效果。老年患者和合并症(例如骨质疏松症或糖尿病)的患者处方泼尼松剂量低于临床指南中规定的剂量(即0.5-0.75 mg / kg /天),也取得了临床上的显着改善。值得注意的是,我们的研究中强的松的平均剂量低于Bae等人的研究,但我们仍然有更多的治疗反应者。

我们使用在MG验证使用秤的一个电池38394041424344身体检查的客观量表(QMC和MG复合量表)和患者报告的治疗反应量表(日常生活活动; ADL)都显示出足够的敏感性来检测病情的改善和恶化。相反,Bae等人使用的MSS。预测皮质类固醇诱发的急性加重,在我们的研究中显示出对检测改善或加重的敏感性较低,该研究仅检测到发生的三种加重之一。在我们的样本中,根据Bae等人的标准,只有2.2%的患者出现了自相矛盾的加重,尽管该百分比显着降低(p <0.00001)。然而,使用更灵敏的QMG或MG-复合秤3843,这一比例上升至6.7%(仍显着低于Bae等人的报道)。还应该注意的是,我们研究中的两名患者在开始使用泼尼松后进行了胸腺切除术,尽管增加了MG恶化的可能性(手术加开始泼尼松),但两者均未见临床恶化。

我们的研究有一些局限性。其中最重要的是,我们没有一个平行的对照组在开始泼尼松前没有接受IVIG,而是使用了Bae等人的方法。以便与他们的历史队列进行比较19但是,该队列在人口统计学上与我们不同,并且在10至20年前进行了分析,因此很难进行严格的比较。此外,我们纳入的胸腺瘤患者比例低于Bae等人。(2 vs 22),最重要的是,由于我们的患者被门诊诊治,并需要较低剂量的吡啶斯的明,因此该患者先前的MG临床症状较轻。在我们的样本中,临床症状较轻的患者比例较高,胸腺瘤的患病率较低,可能会使研究偏向更好的结果。此外,我们在IVIG治疗后等待7-10天后开始使用类固醇激素,以确保排除患有高度波动性MG的患者,这可能被误认为是自相矛盾的病情加重。不过,排除这些因素可能会使我们的样本偏向MG更稳定的患者,并降低加重的可能性。另一个限制是样本量太小,应该增加样本量才能获得足够的统计功效。因此,这项研究中获得的结果可能被低估了。还有两个可能的系统评估偏差。首先是所有检查均由同一位不知情的检查员执行,该检查员可能偏向于希望看到临床改善。为了最小化这种偏差,我们使用了具有良好观察者间和观察者内相关性的标准化量表。第二种潜在的偏见是由于泼尼松在某些患者中可能产生的欣快感。这可能会影响基于ADL和MG综合量表的患者感知的主观项目。232526最后,我们必须承认,IVIG和泼尼松的治疗费用更高,并且需要使用更多的临床资源,而且许多医院可能缺乏必要的资源。

如果我们考虑到与Bae等人报道的研究相比,悖论性加重的患病率较低,那么我们可以提出一个未来研究的假设:对于患有广泛性MG的患者,在开始从头开始使用泼尼松前应进行IVIG预处理可以预防已知的皮质类固醇诱发的矛盾加重风险。本研究将开始使用糖皮质激素之前使用IVIG的当前证据从第5类增加到了第4类,并作为未来批准,前瞻性,双盲,随机,病例对照研究的试点研究,以检验这种关联科学地。

结论

综上所述,对于重症肌无力患者,IVIG和泼尼松联合治疗是安全有效的。在我们的人群中,泼尼松引起的矛盾加重发生率低于以前的文献报道,这表明IVIG可能对这种加重有保护作用。需要在更大的队列中进行进一步的前瞻性研究,以确认这种保护作用。


武汉新启迪生物科技有限公司联系邮箱:
service@qidibio.com  techsupport@qidibio.com  
武汉新启迪生物科技有限公司咨询客服:周一至周五8:30-17:30
联系我们
服务保障                        支付方式
武汉新启迪生物科技有限公司联系电话:
027-87610298
027-87610297