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对冠状病毒抗体介导的免疫力的系统综述:动力学,保护相关性以及严重性

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发表时间:2020-09-18 15:09作者:武汉新启迪Xinqidibio来源:www.qidibio.com

对冠状病毒抗体介导的免疫力的系统综述:动力学,保护相关性以及严重性

由SARS-CoV-2引起的许多公共卫生应对措施和COVID-19暴发的模拟情景都假定感染会导致免疫反应,从而在一段时间内保护个人免受将来的感染或疾病侵袭。由于感染或接种疫苗(如果有)而导致的保护性免疫是否存在,将影响未来的传播和疾病的严重性。在这里,我们回顾了有关冠状病毒,包括SARS-CoV-2以及相关的SARS-CoV,MERS-CoV和地方性人类冠状病毒(HCoV)的抗体免疫性的科学文献。我们审查了2,452篇摘要,确定了与5个重点领域相关的491篇论文:1)抗体动力学,2)保护的相关性,3)免疫发病机制,4)抗原多样性和交叉反应性以及5)人群血清阳性。

介绍

严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV的-2的大流行123)是目前正在进行,并且造成严重的发病率和死亡率全世界。据认为,这种病毒的有限既存免疫力是造成病例爆炸性增长的原因。SARS-COV-2的几乎所有的传输模型假设感染产生免疫力,再感染的一年中至少1持续时间123该假设与实施和管理各种非药物干预措施的公共卫生官员有关,感染者血清作为治疗药物的效用4以及进行血清学检查以识别免疫者的能力5免疫动力学也将影响血清学测试的性能,以量化人群中的感染程度。但是,对于SARS-CoV-2感染的免疫反应的动力学和性质的知识是有限的,并且持久免疫的科学基础(这些关键的公共卫生和临床策略所依赖的科学基础)还没有得到很好的发展。

在我们目前对SARS-CoV-2免疫的有限了解的背景下,本综述从更广泛的冠状病毒家族的研究中寻求见识。几位作者都注意到人类感染试验研究(被称为人类挑战的研究),提示感染冠状病毒后,这种保护可能仅持续1年或2年6789人类冠状病毒(HCoVs)曾在人类的攻击实验,因为不久被用于他们的发现后,于1965年1011这些实验是有意感染HCoV的个体,这些实验提供了人类对冠状病毒反应的最清晰的特征,以及免疫反应限制感染和疾病的潜力。多项人类挑战研究在冠状病毒挑战之前测量了抗体的免疫力,并确定了与感染,血清学反应或症状保护相关的抗体反应12冠状病毒的低程度允许的安全使用这些病毒6789人类的挑战。尽管有人主张将其用于人群中,但SARS-CoV-2中出现严重疾病的可能性更大,从而限制了此类实验的适用性13

对SARS-CoV-2免疫的持续时间将决定大流行和大流行后动力学的整个过程7,因此了解保护性免疫的时间动态至关重要。与其他新型病原体14一样,SARS-CoV-2在全球范围内爆发性爆发可能会通过减少易受感染的可用宿主数量来威胁其持久性。地方性冠状病毒的免疫相互作用理论上可以影响SARS-CoV的-2,的短期和长期动态反之亦然1516通过交叉保护或抗体依赖性增强17,但这些相互作用和影响尚不清楚。如果SARS-CoV-2确实成为地方性疾病,那么在存在更高水平的群体免疫力的情况下,按年龄分层的地方性冠状病毒血清流行率研究可能会提供对发病率的了解。

在这里,我们描述了对冠状病毒(包括地方性HCoV(主要为HCoV-229E,HCoV-HKU1,HCoV-OC43和HCoV-NL63),SARS-CoV(严重急性呼吸道感染)的冠状病毒免疫性的抗体测量方法的文献系统综述的结果综合征冠状病毒(2002年出现),中东呼吸综合征冠状病毒(中东呼吸综合征冠状病毒)和SARS-CoV-2的早期研究。我们概念化在其免疫力可能在SARS-COV-2,和文学这和其他冠状病毒的工作可以提供深入了解这些阶段,具体如下(见图如何。动力学作用接触和感染的阶段   1,是我们评论的视觉摘要)。首先,暴露于病原体会产生抗体反应,该反应会随时间推移以及个体之间发生变化(抗体动力学)。暴露后,感染史可能在提供针对新感染的保护中发挥作用,并且文献可以通过挑战研究和纵向队列研究为此类保护相关性提供证据。感染后,一个人的免疫状态可能受到预先感染其他冠状病毒的抗体(在其他机制中)的影响,可能通过免疫发病机制引起损害,有关该主题的文献主要包括体外实验。免疫相关性(或通过免疫发病机制引起的风险)会因冠状病毒多个属的存在而变得复杂,冠状病毒的抗原性是多种多样的,可以提供交叉保护,并且由于交叉反应也可能导致假阳性分析结果。最后,在个体水平上的前述现象相互作用以确定群体的血清阳性率。跨年龄组测量这些数量的研究可以提供证据,尽管有生态证据,也可以支持或反对个体一级提议的免疫机制。

图1:本综述中包括的抗体反应方面。
图1

该图显示了我们对接触和感染阶段的概念化研究的重点领域,在该阶段我们认为抗体介导的免疫可能在严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)的动力学中起作用。在个人层面(),第一次感染/暴露后抗体反应先升高后下降(抗体动力学)。稍后的某个时间,个人可能会再次暴露于SARS-CoV-2。可以通过获得的免疫力(保护作用)保护它们免受感染。他们获得的免疫力还可以缓解感染的严重程度,并存在某种可能性,即既存的免疫力可能导致免疫发病机制(与第一次和第二次暴露有关)。这些个体水平的动力学聚集形成人口水平的血清阳性率。b由于未来SARS-CoV-2病毒的抗原多样性以及地方性人类冠状病毒(HCoV)与SARS-CoV-2的交叉反应,血清阳性率可能无法完美地衡量过去的感染暴露水平。C 随着个体内抗体水平的下降,血清阳性率的测量值在时间上也可能不一致。

结果

纸张识别

我们的搜索确定了2452个潜在相关性的摘要(补充图   1)。两名审稿人阅读了每个摘要,确定了491篇论文进行全面审阅。论文被分类为我们关注的领域。下面,我们介绍了每个重点领域的审查结果。

总体背景:血清学检测

已经使用多种血清学测定来表征对冠状病毒的抗体应答。我们在审查中遇到的分析分为两个主要类别(补充表   1))。最常用的检测方法是结合检测,包括酶联免疫吸附测定(ELISA),免疫荧光测定(IFA),蛋白质印迹和补体固定(CF)。血凝抑制测定法(HAI)用来测量血清中抗体防止病毒与红细胞结合的能力,以前曾用于冠状病毒,但现在已不再普遍。分析的最后一类是中和分析。中和测定通常被认为是测量功能性抗体反应的金标准,因为它们在整个病毒复制过程中都可测量生物活性。研究人员已经使用两种类型的测定法来按抗体类别(即IgG,IgM和IgA)表征抗体活性。由于已知这些抗体具有不同的时间动态,我们报道了图中特定类别的抗体的特征。如果未指定特征,我们将报告所有类别的抗体聚集量度。回顾研究中的样品来源几乎全部是血清样品。但是,也有通过拭子或鼻腔冲洗收集的粘膜样品的报道。

抗体反应:动力学和临床严重性

最初,有164项研究被归类为与抗体动力学以及抗体反应与临床严重性的相关性。其中有58个经过进一步审查后被选中。补充表   2提供了其中一些研究的摘要。我们将51个研究的子集的数据数字化,包括足够的纵向抗体测量详细信息(补充数据   1 ;地方性HCoVs 5个,MERS-CoV 11个,SARS-CoV 34个,SARS-CoV-2 2个(其中一项这是未经同行评审的预印本))。总共有8%的研究仅报告了累积的血清转化。总体上,60%的数字化研究在症状发作后的第一周内提供了估计值,而75%的数字在症状发作后至少1个月进行了测量18

在我们入围的研究,以感染冠状病毒的抗体反应期间患病(1-7天)的急性期很少报道1920212223242526Corman等。在第一周内,有27位MERS-CoV患者中的24位在ELISA和中和测试中检测到26种抗体。许多研究描述的免疫应答,其特征在于疾病的发作后的抗体效价为冠状-229E,MERS冠状病毒,SARS冠状病毒,和SARS-CoV的-2的第二或第三个星期后的稳健增量82023262728293031323334353637

Callow等。8位研究者在10名实验感染HCoV-229E的个体中发现了相似的IgA和IgG动态:抗体水平在8天后升高,并在14天左右达到峰值,尽管据报道患者之间存在显着差异。杨等。图21分析了67位患者的数据,发现第一个月抗SARS-CoV的IgM阳性率高于IgG。血清转化为IgM的患者比例在发病后30天达到峰值,随后IgM水平逐渐降低,而IgG水平在25 21周达到峰值Mo等人使用18位SARS-CoV患者的血清。23请注意,IgM,IgG和中和抗体在第15天后增加,而IgM和中和抗体在第30天达到峰值,而IgG在第60天达到峰值。对30位SARS-CoV感染患者的另一项研究20检测到IgM,IgG和IgA在相似的时间显示,他们最早达到峰值的时间平均为15天38目前尚无法确定抗SARS-CoV-2抗体在长时间内如何变化,现在为时尚早,但初步研究已经分析了近期感染中的抗体变化。Tan等。39发现,在第7天检测到IgM,并在第28天达到峰值(横跨28位患者),而IgG在10天出现并在49天达到峰值(45位患者),而Zhao等人(2009年)发现。40 研究人员确定173名患者的血清转换发生在中位时间12天(IgM),14天(IgG)和11天(中和抗体)。

多项研究报告说,虽然IgM和IgG滴度在第一周症状出现增加,IgM水平逐渐减弱(同时保持检测)对SARS冠状病毒和MERS冠状病毒相比,IgG水平约一个月后随访202327,超过延长的时期检测抗体动力学大多数研究集中于IgG的20234142434445464748Callow等。8在HCoV-229E的实验性感染中发现,在IgG和IgA达到峰值后,抗体水平逐渐下降,并且在接种后11周至1年之间,与在接种但未感染的患者中发现的水平相似。其他研究4146报告检测IgG水平在恢复MERS冠状病毒的患者,分别在5个月,发病后1年,而另一个21检测IgG抗体跨越67 SARS冠状病毒的患者82周后,研究的终点。我们发现一些研究,分析了抗体动力学变化过多年的历程发病后4243Mo等人的18位SARS-CoV患者。23随访2年;在该研究中,在达到峰值后,到180天仍未检测到IgM水平。另一方面,在180天时IgG水平仍然很高,到720天逐渐降至仍可检测到的水平,而18例患者中的17例可检测到中和抗体在第720天,但滴度较低时23曹等。43位患者描述了在为期3年的SARS-CoV的研究过程中IgG和中和抗体的相似长期动态:两者的滴度均在第4个月达到峰值,而此后逐渐下降,分别有74.2%和83.9%的患者可检测到水平在第36个月,分别测定IgG和中和抗体。47研究发现,在感染后直至2年内,有19位康复的SARS-CoV患者中有很高的阳性率,第三年该比例下降,这一模式与Wu等人的发现相似。18名患者中49名50

一些研究探索了病例严重性与抗体反应之间的潜在联系。但是,分析这种关系的性质的可用信息在病毒之间是不平衡的。关于MERS-CoV的一些研究以及对SARS-CoV-2的第一个初步分析都明确地探索了这种联系,而对地方性HCoV和SARS-CoV的研究却很少。几项研究发现不同严重程度的该情况下(例如,无症状的,轻度和重度)抗冠状-229E,SARS冠状病毒,SARS冠状病毒-2,和MERS-CoV的开发可检测的抗体2830394346一项研究51研究发现,在15例实验感染HCoV-229E的患者中,急性和恢复期血清之间抗体的升高与症状和临床评分呈正相关(表   1)。然而,大多数SARS-CoV研究并未报告症状严重性,并且在出现不同严重性症状的病例之间抗体反应差异的证据尚无定论。发现患有后遗症的SARS-CoV幸存者的中和抗体要比没有后遗症的患者低43,尽管该研究未发现根据疾病严重程度在动力学方面的显着差异。Chan等。45没有发现差异的证据患者之间的抗体反应谁存活或死亡5253另一方面,在MERS-CoV中,Ko等人。28发现血清转化率和抗体峰值水平均随疾病的严重程度而增加,而Okba等人。54在无症状和轻度病例中报告了对严重感染的强烈反应,而血清转化率低或没有。温和的感染也似乎不太可能引起血清学应答4654,虽然Okba体育场等。图54表明血清转化检测可能取决于被特异性分析的抗体。还发现了更严重的情况下有反应较慢2830 ; 病人谁死75%的人没有第3周血清阳转28一些作者假设5455,在严重的病例血清阳转率可能与延长病毒脱落有关,并在温和的情况下低抗体反应可能是由于短暂的感染。另一项研究 46提示,对地方性HCoV(特别是HCoV-229E)的抗体应答较弱,可能是因为它们主要感染上呼吸道。对SARS-CoV-2的初步研究表明可能与MERS-CoV形成对比:在严重和不严重的病例中IgM抗体同时出现,而在严重的情况下IgG较早出现 39另一方面,严重情况下中和抗体的效价更高 40

表1 SARS-CoV-2的关键问题。

数字化数据中检测到抗体的时间点分布(请参见“方法”)如图2所示   SARS-CoV-2(11.0天;四分位间距(IQR)7.0-14.0天)最短,跨不同抗体检测的中值时间最短,其次是SARS-CoV(14.0天; IQR 10.0-18.0天)和MERS- CoV(15.0天; IQR 12.0-18.0天)。严重程度似乎仅与在MERS-CoV病例中检测IgM的时间相关(长2天),而在MERS-CoV和SARS-CoV-2中检测IgG(对于更严重的病例则长2-3天)。血清转化时间的所有数据均基于有症状的患者。没有无症状个体的数据。

图2:从症状发作到检测抗体的时间分布。
图2

从症状发作到检测到IgM(左列),IgG(中列)和中和抗体(右列),MERS-CoV(上排),SARS-CoV(中排)和严重急性呼吸综合征的时间冠状病毒2(SARS-CoV-2)(下排)。每个直方图下方的点和线表示所有严重等级(黑色),轻度症状(蓝色),严重症状(红色)和未报告的严重程度(灰色)的中位数和四分位间距(IQR)。数据是从17项研究的数字化19202425272829303233384046147148149150

图   3提供了抗体轨迹的广义含义(另请参见补充图   34)。大多数较长期的研究(> 10周)是针对MERS-CoV,并报告了IgG和中和抗体。这些表明在症状发作后长达60周,IgG和中和抗体的存在(图   3)。报道症状严重性的研究以及有关MERS-CoV的长期数据。并非所有这些研究都报告了所用测定的临界值;在那些这样做的患者中,三分之二的轻度症状患者在6个月和1年时可检测到或呈阳性IgG抗体,而所有重症患者在同一时间点可检测到IgG抗体(表   2)。

图3:MERS-CoV抗体动力学。
图3

上排显示用于报告以光密度为单位的IgG浓度的研究数据,下排显示用于以滴度为单位报告中和抗体的研究数据。这些列对应于不同的严重性类别。每条线对应于单个患者的时间序列。一些研究报告的滴度低于或高于某个阈值。这些值在此处以这些值绘制(例如,对于≥320,假定该值为320)。一些研究可能报告同一患者的不同抗体的动力学或使用不同的测定法(和不同的单位)。请注意,尽管这些标绘在同一轴上,但每个面板中各个研究的值不一定具有可比性,因为每个实验室的分析条件可能不同,从而导致规模不同。见补充图。 对于SARS-CoV和IgA的数据(更为有限),请参见图3和图4颜色反映了严重性类别:未报告(灰色),轻微(蓝色)和严重(红色)。

表2在不同时间点具有可检测抗体的患者比例。

保护相关

保护相关性的鉴定要求在表征感染或疾病结果的已知暴露或风险时期之前表征免疫应答。在我们的评论中,我们发现这种详细程度仅出现在使用HCoV的人类挑战实验中。我们确定了18项研究,其中志愿者暴露于HCoV的实验性感染。其中,六种相关的感染前抗体测量与实验感染时的病毒学,血清学或疾病结局有关(补充表   4)。

最早鉴定的冠状病毒实验感染研究发现,在中和效价<5的受试者中有7人在实验暴露后排泄了病毒,而在暴露前效价为40或更高的受试者中只有4人10有趣的是,该研究是少数在挑战实验中报告疾病随病毒接种剂量变化而变化的疾病之一,并且表明,给予较高剂量(> 10 1.2 TCD50)的人更容易感冒(10/15)低于暴露于较低剂量(<10 0.7 TCD50)的患者(3/11)。

巴罗等。56发现,具有低中和效价的个体与具有低效价的个体相比,在受到病毒攻击时会遭受明显的感冒。

在实验暴露于229E HCoV之前,来自33位志愿者的血清和鼻腔冲洗物中的Callow 12表征了IgA,IgG和中和抗体。她发现多重抗体反应与感染后感染,血清转化和症状性疾病的风险降低相关。血清转化为实验性病毒暴露(定义为ELISA IgG血清抗体升高)的个体具有明显更高的血清IgG,中和抗体和鼻IgA。血清和粘膜IgA与实验感染后病毒脱落的持续时间有关,脱落5天或以上的人的粘膜IgA统计学上显着少于脱落5天的人(0.6 ng / ml与4.7 ng / ml,P <0.01)。未发现血清中和抗体与病毒脱落持续时间显着相关。这项研究还显示感染前血清中和抗体,血清IgG和鼻IgA与临床严重性评分和鼻分泌物重量(鼻漏症状严重程度的量度)之间的保护性关联。

另一项前瞻性研究[ 57]报告说,在有病毒分离(67%,n  = 8/12)或血清转化为HCoV-229E(25%,n  = 3/12)的医学生中检测到了预先存在的中和抗体预先存在的中和抗体与再感染后中和抗体的增加呈负相关,但与通过CF血清转化确定的再感染事件无关。

几项研究使志愿者面临两个病毒挑战,相隔数月。里德9号召唤了6名8-12个月前被HCoV-229E实验性感染的志愿者9在第一个挑战中,所有六个都出现症状和可检测到的病毒,六个中的五个经历了显着的滴度上升。在第二种疾病中,六种疾病中有零种出现可检测的病毒或滴度显着上升。Callow等。8接受相同剂量HCoV-229E的志愿者,相隔1年。在第一次暴露中被感染的9名志愿者中,有6位(67%)在第二次暴露中被感染。但是,这些人均未出现呼吸道疾病症状,并且他们经历的平均可检测病毒持续时间为2天,而初始攻击中的平均时间为5.6。值得注意的是,这些实验剂量可能与人们在自然感染中暴露的病毒量不同。

交叉反应和抗原多样性

我们确定了82篇与交叉反应性和/或抗原多样性相关的论文(补充表   5)。在这些研究中,有59项被认为是非常重要的,并在文本或表格中进行了描述,并且数据来自7项研究的数字化(补充数据   2和补充图   5)。图   4直观地总结了本节中的研究。

图4:HCoV之间的抗原和系统发育关系。
图4

确诊每种人冠状病毒感染的人对人冠状病毒(列)的抗血清(行)反应性的序数定性摘要,显示了它们的系统发育151细胞颜色表示急性和恢复期样品之间抗体反应(通过中和测定,IFA和/或酶联免疫吸附测定(ELISA)或针对N或S蛋白的蛋白质印迹法测量)的变化幅度,深绿色表示强烈,同源响应,浅绿色表示强,异源响应,黄色表示弱响应,灰色表示无响应。白框表示没有可用数据。黑色网格指示相同属的病毒之间的关系。请注意,在某些情况下,交叉反应性可能是由于刺激了对先前感染的免疫力(例如,针对HCoV-OC43的SARS-CoV血清学应答),而在其他情况下,则是由于病毒的相关性(针对SAV-OCV的血清学应答) MERS-CoV)。

冠状病毒科中,冠状病毒科包括四个不同的属。冠状病毒包括两种主要的人类冠状病毒,HCoV-229E和HCoV-NL63。还已经鉴定了多种HCoV-229E样菌株。Betacoronaviruses分为四个血统。谱系A包括HCoV-OC43和HCoV-HKU1,谱系B包括SARS-CoV和SARS-CoV-2,谱系C包括MERS-CoV和多种蝙蝠冠状病毒,而谱系D包含迄今为止仅在蝙蝠中鉴定出的冠状病毒。据报道,HCoV-OC43和HCoV-229E会引起普通感冒,而最近的毒株(HCoV-HKU1和HCoV-NL63)同时感染上呼吸道和下呼吸道,导致更严重但很少致命的疾病58其他COVS已与人类疾病,包括婴儿和牲畜人畜共患病肠道疾病有关,但似乎少见,这里不再赘述9596061626364

冠状病毒具有四种结构蛋白:刺突蛋白(S),核衣壳(N),包膜蛋白(E),和膜蛋白(M)6566S蛋白,其突出从病毒包膜,是免疫显性5067和由两个亚基组成:S1蛋白,其含有受体结合结构域(RBD)和S2蛋白,其介导细胞的膜融合6869核衣壳蛋白也具有免疫原性,比S小,没有糖基化位点,并且在感染过程中比S更早诱导抗体,使其成为诊断分析设计的诱人蛋白70SARS-CoV的N和S与其他冠状病毒的序列同源性分别为33–47和29%,而与Alphacoronavirus的同源性较低(与N的25–29%和S的23–25%同源性)70SARS-CoV-2与SARS-CoV最相似,其序列同源性分别为N和S分别为90%和76%,其次是MERS-CoV(分别为48%和35%)71其他蛋白质的免疫原性研究较少。对HCoV-229E 72和SARS-CoV 73的研究表明,尽管M相对较小,但确实具有免疫原性表位,但在感染后21天后滴度会升高,而很少检测到对E蛋白的反应。相反,另一项研究在80%以上的个体中检测到抗M抗体(n = 58)在发病后10天,而抗N和抗S的检出率随后增加了74作者推测这些较晚的检测结果是其抗原纯化程序的效果,其中N蛋白可能无法显示其天然构象,因为N片段可以被更早地检测到。

对人类的自然和实验感染研究指出,在地方性人类甲型和乙型冠状病毒之间存在交叉反应,但反应性极低。实验接种HCoV-229E和HCoV-229E样菌株LP的个体在针对HCoV-229E和LP的中和抗体中的> 4倍升高,而接种HCoV-OC43的个体则没有75虽然实验接种了HCoV-229E样菌株的志愿者在1年后受到了同源菌株的攻击保护(n  = 6/6;无脱落病毒,无症状或抗体升高),但志愿者仅能部分防御异源HCoV-229E样菌株(n = 5/12保护)。人群中对HCoV-229E的免疫力增强,伴随HCoV-229E样菌株的挑战,临床疾病较少。9的到冠状Ñ蛋白的血清学应答的研究指出交叉反应性α-HCoVs(229E和NL63)和β-HCoVs(OC43和HKU1)内,但不是α-和β-HCoVs之间76777879与人类挑战研究中的观察结果一致,经历天然HCoV感染的儿童发生了四次血清转化为HCoV-OC43或HCoV-229E的血清转化,但并非同时发生80然而,在新生儿的纵向研究发现,血清转化为两种冠状病毒,NL63或冠状-229E,孩子但不同时,虽然这两个病毒是阿尔法HCoVs 81后来的一项针对0至20个月的新生儿的研究[ 82]显示Alpha-HCoV和Beta-HCoV之间存在不对称相互作用:在HCoV-229E之后观察到血清转化为HCoV-NL63,但最近没有HCoV-229E血清转化最近受到HCoV感染-NL63,提示HCoV-NL63至少提供针对HCoV-229E的短期保护性免疫。同样,HCoV-HKU1血清转化发生在HCoV-OC43之前,但很少发生,这表明HCoV-OC43受到了针对HCoV-HKU1的保护。

地方性HCoV感染与新兴的CoV SARS-CoV和MERS-CoV几乎没有交叉反应。个人经历与冠状-OC43或冠状-229E自然感染未(到N蛋白具有针对SARS-CoV的急性或恢复期样品中可检测的抗体83通过IFA或中和45)。健康个体用针对冠状-229E,冠状-OC43和其它特有HCoVs很少有这样的结合SARS-CoV的感染的细胞或SARS-CoV的N蛋白的抗体检测的788485HCoV-OC43 N和SARS-CoV N蛋白具有相同同源性的位点子集,可能为基于N的测定法解释了低水平的假阳性结果86中国南方的献血者(Ñ  = 152)和沙特(Ñ  = 130)不具有可检测的结合(IFA)或中和抗体,以任一MERS冠状病毒或SARS-CoV的8788由于儿童在SARS-CoV感染过程中患病的程度不如成年人,因此可以假设儿童接种非CoV疫苗可以交叉预防SARS-CoV。但是,常规儿童期疫苗(AMPV,BCG,DPT,HBV,HIB,JEV,MMRV [MV和RV],OPV,PI,SV和VV(水痘疫苗))诱导的结合和中和抗体和T细胞反应确实可以不能与SARS冠状病毒在实验接种小鼠中发生交叉反应89

新兴的HCoV可以诱导针对地方性和其他新兴HCoV的交叉反应结合抗体。在成对的急性/恢复期样本中,SARS患者经常遇到HCoV-229E,HCoV-NL63和/或HCoV-OC43抗体的增加> 4倍(n  = 12/20)45在一项研究中,SARS患者中结合抗体上升幅度超过四倍的人数大于HCoV-OC43(n  = 10/11)比HCoV-229E(n  = 5/11)84一些SARS患者还显示出针对HCoV-229E和HCoV-OC43 N蛋白84和HCoV-NL63 76的抗体升高在SARS冠状病毒患者中(n = 28),60%具有可检测到的针对MERS-CoV的IFA滴度,而25%具有抗-MERS-CoV中和的抗体。具有可用配对样品的子集经历了血清转化为HCoV-OC43,但仅限于血清转化为Alpha-CoV。在同一项研究中,广州野生动物市场(n  = 94)的动物处理人员中SARS-CoV抗体水平较低(通过IFA测定与感染细胞结合的抗体为13.8%,通过NT为4.3%)。迈向MERS-CoV(IFA占2.2%)87后续研究发现,SARS-CoV和MERS-CoV之间的交叉反应不太可能是由于RBD的相似性,因为针对SARS-CoV RBD的单克隆抗体(mAb)不结合MERS-CoV RBD或即使在高浓度下也能中和MERS-CoV 90MERS-CoV与SARS-CoV的交叉反应可能较少。沙特阿拉伯的一部分屠宰场工人(该环境被视为可能暴露于MERS-CoV的高风险)具有IFA的MERS-CoV抗体以及地方性HCoV的抗体,但都没有与SARS-CoV峰值蛋白发生反应的能力。观察到MERS-CoV患者与SARS-CoV 88有低水平的交叉反应,在一项研究中HCoV-HKU1 N蛋白76由于这种交叉反应性的,研究人员已经开发出具有截短的SARS-CoV的S,N的诊断测定法,和M蛋白91929394一项纵向随访研究表明,滴度确实反映了过去感染中已有抗体的刺激作用,因为其中两名SARS患者中针对HCoV-OC43和/或HCoV-229E的IgG抗体的亲和力很高,而且仍然存在高,而对SARS-CoV的亲和力最初很低24同源和异源效价之间的关联参见图   4

有证据表明正在出现的CoVs的受体结合域发生抗原进化。从人畜共患相SARS-CoV的菌株(果子狸和蝙蝠)的在非典早期和晚期的研究表明,由单克隆抗体靶向SARS-CoV钉RBD一些逃脱中和959697来自麝香毒株的全长S蛋白免疫的BALB / c小鼠的血清对人SARS-CoV无效,反之亦然98尽管mAb与RBD构象表位之间存在明显的交叉反应,但存在多个突变差异,但单突变已显示破坏了中和性99与此相反,单克隆抗体靶向用于融合和进入的S2蛋白关键区域是免疫原性的,并且可以广泛地中和SARS-CoV的菌株65100最近的一项研究表明,SARS患者的mAb与SARS-CoV-2的RBD的结合降低,尤其是那些阻断与ACE2受体结合的mAb。唯一与SARS-CoV-2 RBD蛋白有效结合的mAb不能与RBD竞争与ACE2受体的结合,这表明它结合了蛋白质101上一个不同的保守位点进行了类似的研究以研究MERS-CoV的变化。构建了五种重组RBD蛋白,它们具有从人类(2012–2015)和骆驼中分离出的MERS-CoV毒株中检测到的突变102这些RBD保持功能性并诱导有效的中和抗体。当其受体结合基序中的残基突变以逃避中和时,交叉反应仍然存在,但与DPP-4(MERS-CoV的主要受体)的结合亲和力丧失了,这表明MERS-CoV的抗原逃逸作用有限。对在S和其他复制蛋白中具有明显氨基酸差异的MERS-CoV分离株的研究发现,复制动力学存在差异,但尚不清楚这些归因于S 77的差异

免疫病理

在最初的综述中,有44篇论文被确定与免疫发病机制有关。其中,我们发现有26个足够相关,可以在补充表6中进行审查   ,其中16个在下面进行详细介绍和/或在图5中进行总结  

图5:支持/矛盾SARS-CoV抗体相关发病机制的证据。以红色表示的辅助证据,以蓝色表示的相互矛盾的证据。
图5

灰色显示较弱的证据(讨论中的推测),细线表示来自体外研究的证据,粗线表示来自人类的证据。如果浓度较低,则感染后触发的抗S1抗体可能有助于在感染后期进入免疫细胞。复制发生但没有病毒释放。细胞因子的相应诱导尚无定论,但如果发生,则与严重疾病有关。结合观察结果支持抗S2和抗N抗体的作用。

抗体依赖性增强或其他抗体介导的免疫发病机制是可能的。已有抗体被认为可以在冠状病毒的发病机理中发挥重要作用,特别是对于在SARS- CoV感染1729103为了支持来自对流行菌株的预先存在的抗体注液的作用是观察感染了SARS-CoV的老年患者出现安装有比年轻患者高滴度的早期免疫反应的103另一项研究的作者指出,单次感染发作17中抗体的增强作用鼻咽癌病毒载量在第一个星期增加并且此后下降,但临床恶化以2周见于许多病人,与病毒在粪便脱落和尿朝向端部观察到1729随着原始病变的改善,许多表现出额外的新病变。新病变出现的时间与IgG血清转化和病毒载量下降有关,这表明第1周后的病理是由免疫反应驱动的,而不是不受控制的病毒复制。其他人则认为,由于中和抗体而导致的ADE不太可能,因为用恢复期血清治疗SARS-CoV不会导致不良反应103

在猫的冠状病毒,猫传染性腹膜炎病毒(FIPV)中观察到了免疫致病作用。小猫被动用含有血清的抗体免疫以FIPV开发更快速疾病比对照不被动免疫104作者指出,与人类中登革热相似的人群中,具有中等水平的登革热母婴抗体的婴儿(与高水平或低水平的母体抗体相比)患病的风险增加105我们发现的一项研究针对了这种特征性的婴儿106地方性HCoV 他们观察到在6-23个月大时最高的下呼吸道感染负担(7.8%)(<6个月时为1.5%,在2-5岁时几乎没有),而上呼吸道感染负担接近均匀106产妇免疫后的疾病负担增加,降低到下层的中等水平,而在上层缺乏抗体不流通的情况下,缺乏这种观察,巧妙地支持了HCoVs中ADE的可能性。

体外对照实验已经探索了抗体对HCoV感染的可能增强作用。Yip等人的一系列研究。证实抗刺突抗体的调理作用允许SARS冠状病毒进入非ACE2表达免疫细胞的Fc熊-γ-RII(CD32)107108尽管进入后可观察到复制,但病毒既不会退出也不会改变促炎免疫介质(CCL2 / MCP-1,CCL3 /MIP-1α,CXCL10 / IP-10和TNF-α)和诱导凋亡的配体( FasL)109这与非人类灵长类动物研究的结果相反,在非人类灵长类动物研究中,内吞作用进入巨噬细胞会刺激炎症,进而导致严重的肺损伤110一组同时表达ACE2和Fc-γ-RII的人类原核细胞系(HL-CZ)进行的一项研究表明,当以100-100的剂量添加患者的抗SARS-CoV血清时,其感染性和病毒诱导的凋亡增加稀释至2000倍,而在较高浓度下发生中和111感染后,TNF-α,IL-4和IL-6表达升高,而IL-3和IL-1β仅以痕量出现。差异可能是由于细胞系差异或评估的一组介体引起的109关于可能诱导具有增强作用的抗体的刺突蛋白区域,抗S1a和抗S1b mAb均显示轻度至中度的作用111只有一个特定的抗S1b克隆显示出中和作用。对于抗N mAb,未见效果。仅有有限的证据表明,这些机制是导致严重程度不同的患者之间炎症基因表达差异的原因112

虽然尚不清楚抗体存在与通过免疫细胞感染而导致的严重程度提高之间的联系,但有些人怀疑自身反应性反应在疾病严重程度增加中起作用。延长的组织破坏会增加宿主蛋白向T细胞或B细胞的呈递,并导致针对自身(即表位扩散)的适应性反应58据报道62例SARS术后骨坏死患者中33.9%的抗心磷脂抗体增加,但缺少非骨坏死的SARS后患者的比较组意味着这一联系尚无定论113症状发作后20天,在SARS-CoV患者中检测到针对未感染的肺上皮细胞(A549)的抗S2 IgG抗体114,在健康个体和非SARS-CoV肺炎患者血清中均未见到反应性。当IgG存在/未结合时,补体失活仅显示细胞毒性作用。抗S2抗体的存在还增强了免疫细胞(PBMC)与用IFN-γ处理的A549细胞的结合,从而复制了观察到细胞因子风暴的条件。另一项研究表明,从发热后≥50天的SARS患者血清中收集的抗S2抗体与膜联蛋白A2和免疫沉淀的膜联蛋白A2在A549细胞表面共定位。IL-6和IFN-γ可以刺激膜联蛋白A2在表面的表达,这是SARS-CoV诱导的两种细胞因子,进而增加了抗S2抗体与细胞的结合。但是,尚未探究其致病作用115或者,病毒和宿主表位之间的相似性(分子模拟)可以产生交叉反应抗体。在小鼠116和人类117中,有证据表明抗N抗体与IL-11(在包括肺和骨髓在内的许多组织中表达的抗炎细胞因子)发生交叉反应。作者提出,高抗N抗体诱导的感染过程中相对早期可能参与血小板减少和淋巴细胞在SARS-CoV感染的早期观察到116

人群血清阳性率

从论文审查中,有68篇论文被归类为具有年龄和血清阳性率或血清发生率的数据,其中20篇研究在进一步审查中得到确认,还有14篇具有数字化数据。各个研究的年龄范围为0至≥65,而研究的样本量为69至19,974(地方性HCoV研究为82-6400)。补充表   7和补充数据   3包含研究的细节。

对于地方性冠状病毒,儿童时期的血清阳性率急剧上升,成年人中血清阳性率几乎没有变化。尽管各研究从6个月到20年的确切动态有所不同,但总体趋势仍保持一致。图   6显示冠状六个文件与由年龄血清阳性率digitizable数据,与表示所述四个主要流行株的面板年龄血清阳性率曲线118119120121122123从在图中未显示的文件的趋势在很大程度上是相同的7881124125两项研究显示,血清阳性率随着年龄的增长明显下滑超过40 78119

图6:地方性HCoV的年龄-血清流行率曲线。
图6

颜色表示研究,点类型表示分析和测得的抗体。来自134个数据的数据是在1975年和1976年进行的两次血清学调查的平均值。点是每个年龄组中观察到的血清反应阳性比例,而线则是来自分别适用于每个研究和菌株的催化模型的预测年龄-血清流行率曲线。

地方性冠状病毒株的感染力很高,初次感染的年龄很低,但是在各个研究中变化很大。简单的催化模型拟合到数字化数据后,在免疫纯稚的个体中跨研究的总感染力中位数为0.21(95%CI 0.09,0.40)(每个研究和菌株的拟合曲线见图   6,估计值的补充表   8)(按研究和品系划分),对应于任何品系4.8年首次感染时的平均年龄(95%CI 2.5,11.2)。25名婴儿随后从出生,平均2年的队列经历每年菌株特异性发病率从0.12〜0.70 8182Zhou等人的血清调查分别测量了IgG和IgM,并且随着年龄123岁显示出非常不同的模式尽管IgG血清阳性率在10岁时上升到很高的水平,并且在成年人群中仍然很高,但对于14岁以上的所有个体,IgM血清阳性率下降到零。作者将其解释为所有菌株在14岁之前首次感染的证据。

可用的数据集是用于发生率更稀疏,并且图案是研究之间不一致118126127128HCoV-229E在密歇根州特库姆瑟的暴发期间,随着年龄的增长,血清发生率呈上升趋势118,但在同一暴发中对HCoV-OC43血清发生率的类似分析表明,这种发生率没有增加126对西雅图十个家庭的纵向随访发现,成年人的血清转化率比儿童低127通过血清转换或PCR确证的,与HCoV相关的呼吸系统疾病的测量,对21-40岁年龄组和≥65岁年龄组的比较发现两个年龄组之间的发病率无明显差异128最后,观察性研究表明,老龄人口冠状病毒相关的呼吸系统疾病的证据129130131和各年龄段132补充图   6显示了四篇论文的年龄-发病曲线,其中包含数字化的年龄相关数字数据。

文献中观察到的血清阳性率随年龄的快速上升表明,如果每种血清型均赋予终身,完全的同源性免疫力,则其感染力(因此与年龄较大的所有血清型呈正比例)足以阻止成年人中冠状病毒的明显感染。图   7,红线)。另一方面,短期,完全免疫,终生部分免疫以及单一血清型中存在多种基因型且交叉免疫力有限,可以解释文献中的年龄-血清流行率和年龄-发病率曲线(图   7)。)。

图7:在四种冠状病毒免疫模型下的年龄血清反应曲线。
图7

每条曲线显示单个地方性毒株的年龄血清事件。冠状病毒免疫的四个假设模型是(1)感染可终身终身,完全同源免疫(红色),(2)感染可授予完全同源免疫5年,然后恢复至完全易感性(绿色),(3)感染可终身获得终身同源免疫力达到50%的效率(蓝绿色),并且(4)该菌株由四种抗原性不同的基因型组成,每种基因型在基因型内均具有完全的同源免疫力,但基因型之间没有交叉保护(蓝色)。置信带表示根据血清阳性率数据估算的感染力不确定性。

这篇综述引起了一些观点,这些观点在论文之间是一致的或矛盾的。那孩子入学不到6个月的研究发现母源抗体的损失,代表防御的新生儿进行初步行818285125大多数研究表明,按菌株划分的年龄血清流行趋势或总体血清流行率没有明显差异。高等。78发现HCoV-229E和HCoV-HKU1的血清阳性率显着低于HCoV-OC43和HCoV-NL63的血清阳性率。另外,Chan等。122发现香港的HCoV-HKU1血清阳性率低(31%至40岁人群中为21.6%),并指出这是由于呼吸道疾病中HCoV-HKU1的低发病率所预期的。最后,大多数研究测量了血液中结合抗体的存在。在图6的研究中   ,只有Cavallaro和Monto 118(红色)使用中和测定法测量了血清阳性。在该研究中血清阳性率显着较低,这可能表明中和抗体的患病率较低,中和抗体与结合法的敏感性较低,或者中和抗体与地方性冠状病毒之间缺乏相关性。

关于新型冠状病毒,SARS-CoV的血清调查证实无症状或亚临床感染率非常低133MERS-CoV的无症状和亚临床发病率通常较高,但是可用的血清调查缺乏对年龄趋势进行强有力推断的能力。在沙特阿拉伯进行的一次大型血清调查发现,血清阳性患者的年龄明显低于临床病例134的年龄,而在非洲和亚洲多个国家进行的另一次血清调查发现,血清阳性的患者的年龄没有上升趋势,为135骆驼工人中危险因素的研究要么没有解决年龄作为一个危险因素136137还是没有找到一个协会138

讨论区

我们已经对冠状病毒抗体免疫的文献的多个方面进行了广泛,全面的综述。我们确定了许多关键发现。SARS-CoV-2的中位检测时间最短(11.0天; IQR 7.0-14.0天),其次是SARS-CoV(13.5天; IQR 10.0-18.0天)和MERS-CoV(15.0天; IQR 12.0天) –18.0天)。大多数长期研究发现,SARS-CoV和MERS-CoV IgG随时间推移而减弱(通常至少一年可检测到),而另一些则在症状发作3年后发现可检测到的IgG水平。抗体动力学在不同的严重程度梯度上有所不同,在患病后症状更严重的情况下,抗体的检测时间更长。用HCoV进行的人类挑战研究表明,血清和粘膜免疫反应(血清IgG,IgA,中和滴度,和黏膜IgA)可能提供了保护免受感染和疾病的相关性。但是,重复进行的人类单次HCoV攻击实验表明,尽管首次攻击可能会降低严重性,但首次攻击1年后仍可以感染同一HCoV。Alpha和CoV之间存在交叉反应,但反应性极低。尽管地方性HCoV很少诱导针对新兴HCoV的交叉反应抗体,但SARS-CoV和MERS-CoV会刺激先前HCoV感染诱导的抗体。已经提出了多种免疫病理学机制,但是没有强有力的因果证据。在某些情况下抗体反应可导致疾病严重程度的程度尚不清楚。四种主要的地方性HCoV毒株的血清阳性率在儿童时期迅速上升,在成年人中仍然很高。首次感染任何菌株的中位年龄为4.8岁(95%CI 2.5–11.2岁)。血清事件的发生率没有随年龄增长的明显趋势,许多研究表明,老年人口中冠状病毒感染的发生率。这些结果表明对冠状病毒的免疫力对未来的风险有可测量的影响,但是这种保护可能是暂时的。

我们建议了一组搜索词来标识相关的工作,其他搜索词可能会扩展此搜索范围。由于新研究的产生,我们将对SARS-CoV-2论文的系统评价限于2020年3月20日之前。自那时以来,有关SARS-CoV-2免疫应答的进一步证据可能包含在工作中。 。为了保持以人为本,我们从综述动物研究和对动物冠状病毒的研究中排除,但该文献可能与综述的某些领域相关。我们将审查的范围限于抗体介导的免疫,这意味着对审查某些领域的理解可能不完整。免疫的其他方面,包括先天和细胞应答,已显示出对再暴露提供保护很重要。最后,数字化数据可能会受到出版偏倚或其他选择偏见的影响,这意味着它可能无法代表所有研究的数据。汇总分析的目的是总结研究范围,而不是正式探索假设,因此,所使用的模型很简单。例如,在根据年龄分层的血清流行率数据估算感染力时,我们没有考虑模型的其他特征,例如测定灵敏度,感染随时间和年龄的变化力,血清回复和菌株之间的交叉反应性,可能会更好地解释数据中看到的模式。尽管存在局限性,但对正在进行的SARS-CoV-2大流行反应和未来前景仍存在多种影响。汇总分析的目的是总结研究范围,而不是正式探索假设,因此,所使用的模型很简单。例如,在根据年龄分层的血清流行率数据估算感染力时,我们没有考虑模型的其他特征,例如测定灵敏度,感染随时间和年龄的变化力,血清回复和菌株之间的交叉反应性,可能会更好地解释数据中看到的模式。尽管存在局限性,但对正在进行的SARS-CoV-2大流行反应和未来前景仍存在多种影响。汇总分析的目的是总结研究范围,而不是正式探索假设,因此,所使用的模型很简单。例如,在根据年龄分层的血清流行率数据估算感染力时,我们没有考虑模型的其他特征,例如测定灵敏度,感染随时间和年龄的变化力,血清回复和菌株之间的交叉反应性,可能会更好地解释数据中看到的模式。尽管存在局限性,但对正在进行的SARS-CoV-2大流行反应和未来前景仍存在多种影响。例如检测灵敏度,感染随时间和年龄变化的力,血清回复和菌株之间的交叉反应性等,可能会更好地解释数据中的模式。尽管存在局限性,但对正在进行的SARS-CoV-2大流行反应和未来前景仍存在多种影响。例如检测灵敏度,感染随时间和年龄变化的力,血清回复和菌株之间的交叉反应性等,可能会更好地解释数据中的模式。尽管存在局限性,但对正在进行的SARS-CoV-2大流行反应和未来前景仍存在多种影响。

需要开发具有高灵敏度和特异性的血清学测定法以了解人群中的感染程度。先前新出现的CoV的证据表明,假阴性可能是由于抗体水平的下降所致。由于大多数对抗体动力学的研究都是针对有症状的患者,因此亚临床感染的动力学是SARS-CoV-2感染的重要部分139,仍然是文献中的主要空白。进行血清学调查以描述特定人群的感染程度时,应考虑抗体的动态变化以及与不同疾病严重程度相关的感染潜力,使其在分析中具有不同的抗体反应。不太严重的疾病与抗体反应降低有关的迹象表明,轻度病例可能对血清学检测构成挑战。

另一方面,拟议的豁免护照政策要使被假定为具有免疫能力的人在社会疏远措施放松后能够重返工作岗位,就需要进行高度特异性的血清学检查以减轻不良后果。过去出现的HCoV的证据表明,与地方性HCoV的交叉反应导致假阳性较低。但是,抗体效价不一定转化为免疫力。挑战研究表明,多种候选物可能与保护作用相关,包括血清和粘膜措施。但是,这些将需要对SARS-CoV-2进行专门评估。在免税护照可以安全通用之前,必须弥合保护知识及其耐用性方面的知识空白。

目前正在开发各种抗原组成不同的疫苗140,并且正在评估来自SARS-CoV-2康复患者的多克隆抗体的治疗141在这篇综述中,我们总结了抗体在COVID-19疾病的免疫发病机理中的理论危险性。这些关注不应妨碍疫苗和治疗剂的紧急开发;但是,必须正确解决这些假设风险。应对动物,体外和人类进行SARS-CoV-2免疫发病机制的研究,作为SARS-CoV-2抗体疗法和疫苗开发的组成部分。相比于其他疾病系统(例如,登革热),其中由抗体介导的免疫发病风险是公用实验室,临床和流行病学数据的支持,该电位用于免疫发病中SARS-CoV的-2感染仍然投机142143144145虽然免疫发病机制的证据仍然有限146,设计人体试验以提供有效的正效应证据并在其发生时检测负效应将很重要。抗体治疗令人担忧,患者已经受到感染,不适感较小。预防措施,包括旨在降低风险的疫苗或被动施用的抗体,将需要密切关注。应评估疫苗接种者的血清反应,以检测潜在的免疫病原作用。人类疫苗试验可以从年龄较大的个体开始,因为老年人每次感染都具有罹患严重疾病的较高风险,因此,这种疫苗的潜在受益风险比远高于年轻个体。

SARS-CoV-2长期动态的关键问题包括它是否可能被根除,广泛的免疫力是否会导致发病率的瞬时下降以及再次爆发需要多长时间(表   1) 。建模研究对于回答这些问题至关重要,但是它们将依赖对SARS-CoV-2免疫应答以及与其他冠状病毒相互作用的了解来做出相关预测。对数据集的分析,特别是对血清调查的分析,需要考虑免疫力下降的动力学以及不完善的测定的影响,以得出有意义的推论。

最后,我们注意到对SARS-CoV-2免疫反应的最佳证据将来自对病毒本身的研究。这样的研究正在以前所未有的速度进行和报道,但是在没有确凿证据的情况下,许多研究正在将现有的冠状病毒作为模型。为此,我们进行了此综述,以帮助研究人员了解对这些冠状病毒的免疫应答的证据范围。

方法

搜索策略和选择标准

我们于2020年3月20日使用搜索词“冠状病毒”和以下每个术语或短语对PubMed数据库进行了搜索:“血清学*”,“ serop *”,“交叉反应性”,“抗体*人类冠状病毒”,和“补色固定”。我们还使用搜索词“ SARS”和“ MERS”搜索了每个术语。不论发表日期如何,搜索中都包含文章。文章包括可在PubMed数据库中获得的电子先行出版物。我们没有尝试联系作者以获得未发布的数据。每个摘要由两名审稿人审阅。不认为适用的文章被排除在外(补充图   1)。我们还通过搜索确定的其他文章的参考文献还确定了相关文章。

评定

摘要归类为:(1)对人冠状病毒的抗体免疫反应研究;(2)对人冠状病毒的研究,但与抗体免疫无关;(3)在非人类中进行的研究或对病毒-抗体相互作用的基本生物学研究,这些特征并未表征实际人类, (4)不在人类中研究冠状病毒,(5)用另一种语言,(6)另一条记录的副本,或(7)无效链接/不良回报/噪音。两位审稿人之间关于分类的分歧由第三位审稿人解决。对第一类论文(对人冠状病毒的抗体免疫反应研究)进行了完整的综述,并由一位审稿人对与以下一项或多项相关的文章进行了分类:(1)抗体动力学,(2)保护的相关性,( 3)抗原多样性和交叉反应性,(4)免疫发病机制,和/或(5)人群的血清阳性率或发病率。与上述任何类别都不相关的论文均被排除在外。

数据抽象

根据针对每个重点领域的预定义标准,将论文中的数据数字化,这涉及可访问性,回答关键问题的实用性以及对合并分析的适用性。

对于抗体动力学以及抗体反应与临床严重性的关联,我们入选了符合以下数据数字化标准的论文:(i)至少在两个不同的时间点提供了抗体反应,并且相对于感染或症状点发作;或(ii)明确讨论与抗体反应有关的症状严重程度。数据可以包括抗体动力学的多种量度:单个患者的血清学反应(定量抗体水平或血清阳性的二元度量),以及血清阳性或在不同时间点发生血清转化的一组患者的(累积)比例。大多数研究使用了一种以上的测定方法,并靶向了一种以上的抗体。在这些情况下,我们将所有化验和抗体类型提供的所有数据数字化。对于汇总分析,我们排除了总结患者间抗体反应的研究,但我们讨论了他们的主要发现。在可能的情况下,提取并标准化与不同(组)患者相关的严重程度(补充表 3)。最后,当定义检测限或阳性阈值时,我们还将检测的数字化截止点数字化,并将其称为检测限。如果没有明确说明,但是存在定义为小于某个值的类别,则我们假设该值是检测极限(例如,当存在“ <1:10”时,则假定为1:10的临界值)。

有关包括在内的保护作用相关性的研究需要确定的暴露水平,预先存在的抗体水平(抗体浓度和/或血清状况)以及病毒学确认或血清学确认的感染结果。

对于交叉保护和抗原多样性,总结了具有特定HCoV的人感染实例以及针对自身和其他抗体的滴度。滴度的急性,恢复期和折叠倍数被数字化为可能值的方括号,以及与那些数据点相关的个体数量(例如,效价报告为1:160且在1:320测试的下一个系列稀释度可能需要值从1:160到1:320)。对于MERS-CoV和SARS-CoV,由于先前的暴露可能性不大,因此急性滴度被认为是该研究中报告的最低滴度(<1:10或<1:20)(Leung等,133; Degnah等,135)。)。如果未报告,则使用两个时间点的下限计算倍数上升。如果测量值包括报告的最低值,则我们假设滴度为5,以避免分母为零。所有数据点均附带进行的测试/测定的类型。

对于人群的血清阳性率,我们确定了报告在人群中至少两个年龄组(通过有症状/无症状或经PCR确认的有症状感染的血清转化)中进行阳性检测的样本数。从文本,表格或图中提取的数据包括经过测试的毒株/病毒;是否测量了血清阳性,血清转化或发生率;血清事件研究的研究时间段;分析类型 靶抗原 定义血清阳性/血清转化的切点;年龄类别的界限;样品数量 阳性样本数。在绘制数据时,如果无法识别最高年龄类别的上限,

对于诊断性血清学检测和免疫发病机制,我们汇总并归类了没有数据提取的分类结果。汇总并可视化了提取的与保护作用和抗原多样性相关的数据,而未试图得出汇总结论。

汇总分析

我们在两个方面进行了汇总分析。

为了分析抗体动力学以及抗体反应与临床严重性之间的关系,我们总结了三组研究的大概检测时间。第一组包括随着时间的推移累积阳性病例数的研究。假定添加到累积曲线上的每个其他阳性案例在该时间点都是新检测到的案例。这仅是近似值,因为累积曲线有时会下降(补充图   2),表明有些参与者无法跟进。其次,我们鉴定了描述血清阳性作为时间的函数的数据,或者报告了截止值的抗体测量值。如果(i)第一个血清反应阳性时间点在发病3周内,或者(ii)第一个估计值阴性,但随后3个星期内的第一次测量结果为阳性,则包括数据。第三,如果一项研究仅报告了血清转化的时间,则使用这些值。

我们根据年龄分层的血清阳性率数据估算了每年的感染力,假设个体使用标准方法18获得的感染具有单一的,菌株特异性的感染力,该感染力在时间上是恒定的,并且一旦一个人出现血清反应阳性,他们仍会保持血清反应阳性在他们的余生中。我们通过绘制四种特定于菌株的FOI的100,000个引导样本并计算跨菌株的总和,来估计四种主要地方性菌株的总感染力(FOI)。首次感染的年龄由总FOI的倒数给出。最后,我们通过视觉比较将催化模型产生的曲线与四种提议的CoV免疫机理进行了曲线比较(有关详细信息,请参见“补充附录”)。

使用简单催化模型的扩展建立使用不同模型的地方性HCoV免疫力的假想年龄-血清反应曲线,其中每个人都受到恒定的感染力λ,在a岁时血清阳性的概率由S(a )= 1–e–λa,从年龄a到a + 1的发生率由I(a)= e–λa–e–λ(a + 1)给出。例如,如果第一个感染具有部分同源免疫力,将感染的危险降低ρ<1,则从年龄a到a + 1的发生率由I(a)= e–λa(1–e– λ)+(1–e–λa)(1–e–ρλa)。




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