这是一项探索性的双盲、苯海拉明和安慰剂对照的多中心研究，在荷兰、比利时和德国进行.Ethical and regulatory approval was obtained at each participating site/country by the following committees；Stichting Beoordeling Ethiek Biomedisch Onderzoek Assen，OLV Ziekenhuis Aalst，Vzw Emmaus Mechelen，UZ Brussel，Landesamt für Gesundheit und Soziales Berlin Geschäftsstelle der Ethik-Kommission des Landes Berlin，Ethikkommission derÄrztekammer Hamburg；Körperschaft desöffentlichen Rechts and Ethikkommission an der Medizinischen Fakultät der Universität Rostock.这项研究已在Clintrials.gov上注册为NCT 02476058。在开展任何研究活动之前，均获得所有受试者的知情同意。这项研究包括基线筛查(第28天至第1天)、10天的平行小组治疗阶段(具有生育潜力的妇女)或28天(无生育潜力的妇女和男性)，以及2周的随访期(如图所示)。1)。由于研究时生殖毒理学数据有限，WOCBP的治疗时间限制在连续10天。WOCBP之所以包括在内，是因为它们在临床实践中占目标人群的很大一部分，而这些人群中的额外安全数据对于今后的临床研究非常重要。所有WOCBP在接受筛查时和入院前都进行了妊娠试验。所有受试者都被要求在没有安排学习测试的情况下遵循正常的日常生活方式。受试者随机按2：1：1的比例在睡前服用自助餐20毫克、苯海拉明25毫克或安慰剂。受试者每天从第1天到第28天(WOCBP第10天)每天服用一次胶囊，每天晚上就寝前用水。胶囊必须全部吞咽，不能咀嚼、分裂、溶解或粉碎。在健康受试者中，10至80毫克的剂量被认为是安全的。39..根据预测的OXR 2入住率，以及先前的研究确定的睡眠参数的耐受性和益处/风险，选择了20毫克的自助餐剂量。40,41,42..从第一阶段的研究方案中可以清楚地看出，在持续使用的剂量下，根据产品特性的总结，苯海拉明的剂量可近似于苯海拉明25毫克的水平。由于苯海拉明片的外观与自制片剂不同，所有片剂均被过度包封以保持致盲，安慰剂作为含有中性颗粒的胶囊供应。作业是基于计算机产生的随机化时间表在研究前准备的.对于每个研究地点，研究药剂师在第1天与随机化中心取得联系，然后在所有纳入和排除标准都得到研究医生的确认后才给药。调查人员和药剂师均未获得随机编码。年龄介乎18至64岁，体重指数(BMI)介乎18至30公斤/米的病人2，符合“精神疾病诊断和统计手册”第四版(DSM-IV)标准的MDD无精神病特征，并有抑郁症状学(IDS-C30)总分的≥30在筛选时被招募。使用DSM-IV取代了第五版(DSM-V)，因为尽管DSM-V已于2013年正式推出，但在实践中，大多数GPs和精神科医生在研究期间仍倾向于使用DSM-IV。排除目前诊断为精神障碍、MDD伴精神病、双相障碍、饮食障碍、智力低下、B类人格障碍或睡眠障碍的患者。患者要么是抗抑郁药-天真，要么最多同时使用两种单胺类抗抑郁药。不允许使用抗精神病药物(D2-拮抗剂)、锂和其他情绪稳定剂或阿片类药物。在目前的抑郁发作之前，有两种不同的药理学治疗方式失败的患者被排除在外。在检查期间和每次访视开始时，都会对病人进行药物滥用测试。目前和过去的诊断是通过回顾性图表审查和/或由他们的精神病学家确认的。根据病史、体格检查、血检结果和心电图进行筛查，要求患者身体健康状况良好。采用17项汉密尔顿抑郁量表(Hdrs)评定抑郁症状。17)43..建立抗抑郁作用的特异性17采用分量表，一方面探讨睡眠相关项目的影响(“调整后HRDS”)。17另一方面，抑郁症的核心项目(Ham-D6)。睡眠项调整子量表是从hdr导出的。17量表排除了三个失眠问题的总分。Ham-D6所使用的抑郁症的六大核心症状是：抑郁情绪、内疚感、工作和兴趣、精神运动迟缓、精神焦虑和一般的躯体化。抑郁症状量表(IDS-C30)44从患者访谈和患者完成的抑郁症状快速清单(QIDS-SR16)中得出。用反思性反应量表(RRS)评价反思性反应。45..PSG终点分别为持续睡眠潜伏期(LPS)、总睡眠时间(TST)、睡眠后觉醒(WASO)、总睡眠时间(WTSP)、末次觉醒(WAFA)、深度睡眠时间和睡眠效率(SE)。采用利兹睡眠评估问卷(LSEQ)对主观睡眠进行评分。46，一个受试者报告的10项视觉模拟量表(VAS)评分，用来评价睡眠质量.我们还获得了对睡眠参数的其他未经验证的主观评估，其中受试者回答了“你睡了多长时间？”、“你睡了多长时间？”以及“你开始睡觉后醒了多久？”在昨晚提供LPS，TST和WASO的估计数。从C3-A2、C4-A1、F3-A2、F4-A1、O1-A2和O2-A1电极记录PSG(左、右乳突电极分别为A1和A2)。分别计算NREM N2、N3和REM的非REM总周期(N1、N2和N3)的EEG功率谱。由Siesta组(Siesta Group SchlafAnalysis GmbH，Wien，奥地利)导出EEG功率谱，并与报告的全δ、theta、alpha、β-1、-2和-3的安慰剂进行对比(统计阈值)。p < 0.10). Physical examination, body weight, supine vital signs, digital pulse oximetry, 12-lead electrocardiogram (ECG) and continuous ECG monitoring were performed and blood samples for serum chemistry and hematology and a urine sample for urinalysis were collected at baseline and throughout the study. Suicidal ideation using the Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)47不良反应(AE‘s)由盲目的工作人员在当地进行评估。这项研究的目的是招募24名受试者在自助餐组，12名在苯海拉明和安慰剂组。这项研究的规模，以获得充分的信息，在观察期内的安全性。对于探索性端点，样本大小的正式统计计算不合适，并使用描述性统计。人类发展报告17(及衍生量表)、IDS-C30、QIDS-SR16、RRS、睡眠参数主观评定、LSEQ评分和任何感兴趣领域评分采用描述性方法，采用频数表和处理时间统计方法进行分析。“人类发展报告”17、IDS-C30和QIDS-SR16，汇总统计，将失眠问题排除在总分(衍生量表)之外。将PSG参数的结果按治疗方法列示，并对每个夜间记录的PSG进行汇总统计。对所有患者进行了额外的分析，其中HDRS之间的相关性17并对睡眠调节的HDRS评分和PSG衍生参数进行了探讨。此外，还探讨了抑郁症状严重程度与反思性思维的相关性(采用单因素线性回归模型)以及反刍与睡眠阶段的关系。正相关(p < 0.05) in all patients were then further analyzed by comparing the change in the parameter of interest and change in HDRS17得分。
如学习配置表所示(图一)。1共47名受试者被随机分为两组(N=22)，苯海拉明(N或安慰剂(N=12)从2015年6月12日至2015年6月4日至2016年1月至4月期间。见表1关于基线特征的摘要。共有25名受试者作为门诊病人继续这项研究，并接受了自我重复疗法(N=12)，苯海拉明(N=7)或安慰剂(N=6)直至第28天。总体来看，研究人群的特征是长时间(>20 min)LPS(37/47人[79%])。TST(<6.5h)在24/47名受试者中下降[51%]。大多数受试者目前没有服用抗抑郁药(47例中有10例[21%]服用抗抑郁药，其中9例服用SSRI，1例服用度洛西汀)。与单胺类抗抑郁药物的辅助治疗相比，接受该化合物单药治疗的受试者对JNJ-42847922的反应无明显差异。与安慰剂和苯海拉明相比，自助餐使平均(SD)总HDR下降。17[−3.6(4.03)和−4.1(3.66)对−5.5(3.86)]；也是经平均调整的人类发展报告17[−2.3(3.03)和−2.3(2.81)相对于−4.5(2.76)]比安慰剂/苯海拉明降低的更多，提示自愈剂的作用与其对人类生殖系统的影响无关。17睡眠用品。HAMD-6[−1.5(2.15)和−1.8(2.0 1)与−3.8(2.2 2)]评分与基线相比，HAMD-6(HAMD-6)的平均下降也支持了与其对睡眠项目的影响无关的抗抑郁作用(−3.8(2.2 2)。虽然这项研究并没有发现治疗组之间的显着差异，但采用方差分析模型(ANCOVA模型)，以治疗和性别为因素，基线评分为协变量，对调整后的人类发展报告进行了统计分析，结果显示，调整后的人类发展报告在统计学上有更大的减少。17HAMD-6分分别为自愈组与安慰剂组(最小二乘均为−2.2，95%CI[−4.35；−0.0 5]，F=4.37，p < 0.05 and least-squares means difference −2.5, 95% CI [−4.14; −0.80], F=9.11，p < 0.01, respectively) (Fig. 2)。总的来说，人类发展报告对治疗的反应17从第一天到第十天，男性和女性是相当的(补充图)。1)。在门诊组中，自愿者与安慰剂/苯海拉明的疗效维持到第29天，但仅限于抑郁的核心症状(HAMD-6)[F(2，24)=4.133；p < 0.05] suggesting sustained efficacy of seltorexant; reductions in the HAMD-6 score on day 29 were −5.3 (3.45) and −2.0 (3.35) for seltorexant and placebo, respectively. No significant group differences were observed for change in total HDRS17 [F(2，24)=1.665；p>0.05]或经睡眠调整的HDRS[F(2.24)=1.477；p>0.05]。QIDS-SR16自报抑郁症状在三个治疗组之间没有差异，与安慰剂/苯海拉明相比也没有明显的改善：第11天QIDS-SR16总分的平均(SD)变化为安慰剂组的−3.3(4.12)，Seltorexant组的−3.5(4.64)，苯海拉明组的−4.2(4.17)[F(2，46)=0.153；p>0.05]。因此，临床医生对抑郁症状的改善并没有反映在病人报告的结果测量中.基线时，治疗组每个RSS的总平均(SD)反刍评分相似[安慰剂组55.6分(11.24分)，自助剂组53.6分(8.34分)，苯海拉明组55.5分(10.10分)]。所有治疗后的RRS总分(安慰剂、自愿者和苯海拉明分别为−7.5、−8.6和−5.1)均低于基线[F(2，46)=0.526；p>0.05]。从基线到第11天(−2.5[2.61]对−1.8[3.66])，观察到自复和安慰剂对RRS的孵育子量表有更大的数值效应，但治疗没有差别。F(2，46)=0.924；p>0.05]。所有治疗组的基线总rr值与hdr总量显著相关。17分数[R2=0.223和F(1，45)=12.895；p < 0.01]; a similar, slightly tighter, relationship was observed after 10 days of treatment [R2=0.335和F(1，44)=24.211；p < 0.01]: therefore, higher total RRS scores were associated with more severe depression. While the brooding subscale of the RRS similarly correlated with depressive symptoms [R2=0.102和F(1，45)=5.13；p < 0.05] the relation was not observed for the reflection subscale [R2=0.058和F(1，45)=2.772；p>0.05]。人类发展报告的改进17与反刍剂的总反思性得分下降显著相关[R2=0.199和F(1，20)=4.954；p < 0.05] but not for placebo and diphenhydramine (Supplementary Fig. 2)。安慰剂治疗组的基础脂多糖(平均[SD])在数量上高于自愿者组或苯海拉明治疗组(53.8[40.12]与40.9[22.63]和36.0[19.20]min)[F(2，44)=0.621；p>0.05]。与安慰剂和苯海拉明相比，在用自助餐治疗后，LPS似乎有了更大的急性下降(补充图)。3；但是，随着时间的推移，自助餐的效果是持续的(第1天和第11天：−8.693和−9.193分钟[t=0.049；p随着时间的推移，安慰剂对脂多糖的影响逐渐增强(−为3.375，−为17.542 min]。t=0.709；p苯海拉明降低(−6.371与−0.269 min比较，P<0.0 5]。t=0.577；p>0.05]。主观报告(平均(SD)：−12.3(18.72)和−11.1(26.50)min)对睡眠诱导的急性和持续影响与第1天和第11天的基线相比更为明显，而安慰剂和苯海拉明治疗后第1天和第11天的−分别为10.2(37.71)和1.0(27.52)min和−2.12(51.05)和2.5(38.49)min，但差异无显着性(第11天与基线：F(2，44)=0.0543；p>0.05]。根据多导睡眠图测定的脂多糖在所有治疗中的相对正常程度，不同治疗方法对入睡的易感性没有一致的差异。在基线时，治疗组的平均TST没有差异[平均(SD)]：随机分为安慰剂组、自愿者组和苯海拉明组，分别为376.4分钟(31.82分钟)、379.9分钟(20.94分钟)和382.4分钟(25.64分钟)。F(2，44)=0.0428；p>0.05]；表2)。在研究人群中LPS总体延长，约50%的受试者TST<6.5h，从基线到第11天，治疗对TST没有影响；在所有治疗组中，TST在10天的临床期间呈上升趋势，使大多数受试者的TST趋于正常(表)2，补充图。4) [F(2，44)=0.177；p>0.05]。此外，PSG衍生的WASO在治疗组的基线上没有差异：随机分为安慰剂组、自愿者组和苯海拉明组，分别为66.3(21.10)、63.3(16.93)和68.8(24.57)分钟[F(2，44)=0.309；p>0.05]。苯海拉明治疗组从第10天到第11天夜间测定的WASO值(与安慰剂相比)有所下降[32.5(13.61)对51.9(19.22)min]，但自反体治疗组[45.2(20.2)对51.9(19.22)min]无明显差异[F(2.44)=1.215；p>0.05]。有趣的是，在主观报道的WASO中没有发现类似的差别；事实上，随机服用安慰剂的受试者报告的改善最大。治疗不影响PSG测量的唤醒次数(表)3)。在评估的睡眠参数中，睡眠效率[R2=0.125和F(1，45)=6.433；p < 0.05], time spent in stage 2 sleep [R2=0.09和F(1，45)=0.09；p < 0.05], and wake after sleep onset [R2=0.100和F(1，45)=4.984；p < 0.05] at baseline were inversely correlated to the total HDRS17基线测量分数(附图)。5)。WASO[R2=0.087和F(1，45)=4.287；p < 0.05] and duration of N2 [R2=0.092；F(1，45)=4.569；p < 0.05] sleep, but not SE [R2=0.004和F(1，45)=0.193；p>0.05]，当从hdr 17中减去睡眠项目时，仍然与抑郁的严重程度显著相关，这表明抑郁症状与psg衍生的睡眠参数之间的关系不仅仅是由hdr驱动的。17睡眠用品。相反，LPS、1、3期持续时间和REM睡眠时间与抑郁的基线严重程度无关。这些观察到的前剂量关系在第11天被维持在不同的治疗中。17与2期睡眠时间和WASO时间无关。然而，在接受自助餐治疗的患者中，SE呈正相关的趋势[R2=0.136和F(1，20)=3.163；p=0.09]。对夜间睡眠脑电图的功率谱分析表明，与安慰剂相比，自助餐有增加总功率的趋势，主要是左频谱功率(p < 0.10) while significantly increasing relative posterior delta power and decreasing posterior theta, alpha, and beta power (D10 versus baseline; Supplementary Fig. 6)。LPs与RRS总分无关，但第1阶段睡眠时间与RRS总分相关；反刍时间越多，第1阶段睡眠时间越长[R2=0.103和F(1，45)=5.149；p < 0.05]. Whereas duration of the stage 1 sleep correlated with the RRS total, sleep efficiency was not [R2=0.01；F(1，45)=0.338；p>0.05]。分别对具有生育潜力的妇女(WOCBP)和男性/绝经后绝育及手术绝育的接受研究药物治疗11天和28天的妇女分别报告治疗紧急不良事件(TEAES)。完整的TEAE清单可在补充表中找到。1..任何生命体征、心电图、血液和尿液分析的显着变化都被报告为TEAE。在WOCBP组中，4/6、8/10和2/6受试者分别报告了安慰剂、自助餐和苯海拉明治疗后的TEAE。这些数字分别为3/6，8/12和6/7的安慰剂，自助餐，和苯海拉明，在男性和女性，谁接受了研究药物28天。WOCBP组所有TEAE均由单一受试者报告，而嗜睡者和鼻咽炎者分别为3人和2人。TEAE大部分为轻度至中度，均为暂时性。自杀意念得分或提高或保持从筛选到学习结束。一项严重的不良事件(SAE)报告后，完成了研究；一名受试者随机到苯海拉明组完成自杀。在研究过程中没有发生其他的SAE。
在这一探索性、安全性、耐受性和疗效阶段的1b研究中，我们研究了CNS渗透剂和选择性人OX2R拮抗剂Seltorexant对药物和抗抑郁药物天真的MDD患者的影响。虽然MDD患者的过度觉醒的基础尚不清楚，但我们推测这一现象可能与不能下调食欲素的活动有关。48..我们测试了一种Ox2R选择性拮抗剂37..与唤醒有关的睡眠障碍在我们的患者人群中是导致抑郁的原因，这是因为睡眠效率、第二阶段睡眠时间和睡眠后醒来时间与hdr总量之间存在显著的相关性。17得分和HDRS评分与睡眠项目减去测量基线。相反，LPS、1、3期持续时间、REM睡眠时间与基础抑郁程度无关。抑郁严重程度与LPS和第1阶段睡眠时间之间缺乏联系是出乎意料的，因为过度觉醒预计会影响进入第2阶段睡眠的能力。然而，沉思与抑郁严重程度显著相关，尽管RRS评分相对较高并不会导致较长的LPS，但与第1阶段睡眠时间的延长有关。总之，这些结果表明抑郁症的严重程度与认知觉醒和睡眠状况更加混乱有关。自我报告的抑郁症状的改善在治疗组之间没有差别，这与先前的文献一致，表明临床医生对抗抑郁效果的评估更敏感(见下文)。然而，一位临床医生报告说，在MDD样本中显示了20毫克的自愈剂与安慰剂和25毫克苯海拉明的早期起效(最早暴露后的第11天)，而不论他们是否接受了抗抑郁药物治疗。这种在临床医生级别和自我报告结果方面的明显对比反映在Meta分析中，这些分析表明，基于自报告度量的效果大小小于基于临床分级测量的效果大小。49,50..虽然人类发展报告总额的减少17各治疗组评分无差异，对人类发展报告的降低17在调整睡眠相关项目和抑郁的6个核心症状(HAMD-6)的版本中，得分有统计学意义。然而，这项研究并不主要是为了证明抗抑郁作用，而且由于人群只是中度抑郁，人类发展报告显示了这一点。17基线得分为19分，这种有限的变化可能是底盘效应的结果。这项研究并不是为了直接调查睡眠，而是在不考虑失眠症状的情况下选择MDD患者。尽管自我重复用药与PSG参数的显著变化无关，但它显示了改善患者自我报告睡眠体验的趋势。此外，基线TST和LPS的测定与自觉性反应对这些参数的影响相关，表明进入睡眠障碍研究的受试者的失眠症状有所改善。与使用多导睡眠图测量的睡眠相比，主观睡眠质量的改善也有类似的差异。然而，自助餐后抑郁症状的改善(但不是安慰剂和苯海拉明)显示出与SE改善呈正相关的趋势。p < 0.10); neither changes in WASO nor in duration of stage 2 sleep correlated with improvements in depressive symptoms in any treatment group. Within the construct of SE, the duration of stage 2 sleep was significantly associated with the severity of depressive symptoms at baseline. Power spectral analysis of the overnight sleep EEG showed that seltorexant, compared to placebo, tended to increase total, predominantly left-sided spectral power while significantly increasing relative posterior delta power and decreasing posterior theta, alpha, and beta power during stage 2 sleep. The association between depressive symptoms and PSG endpoints was found at baseline, post-treatment, and when sleep items were removed from the HDRS17..可以推测，与对照组相比，MDD患者δ功率的增加有助于抗抑郁效果的提高，对抗抑郁药物的应答组脑电图谱的变化与对照组相似。在NREM睡眠中，食欲能系统是无声的。19,20当记录在啮齿动物身上时。如果这些系统在人类中的作用类似，那么一夜之间食欲素拮抗剂的功效是谜一般的。尽管如此，suvorexant，一种FDA批准的睡眠药物已经被证明可以诱导和维持失眠患者的睡眠。可以推测，虽然NREM睡眠时食欲素系统是静止的，但在睡眠中唤醒时神经元恢复活动，MDD患者的这些觉醒期更为突出。自我再创造是假设的，以对抗这些唤醒期，从而改善整体目标-和觉知睡眠质量。此外，对MDD进行的24小时csf抽样研究发现，在整个测量期间，抑郁症患者与对照组相比，食欲素释放增加，同时在整个昼夜周期内，食欲素水平的变化也明显减弱。48..因此，OX2R拮抗剂机制可能特别有助于抑郁症，通过夜间不适当的食欲素释放来抵消过度兴奋的影响。每天20 mg，至28天是安全和耐受性好的。最常见的AES为嗜睡、疲劳性头痛、头晕、腹部不适和恶梦，自愈治疗臂无SAES发生。关于食欲素拮抗剂的最广泛的临床安全数据是Svorexant，一种双食欲素受体(OX1R/OX2R)拮抗剂(DORA)，2014年在美国和日本被批准用于治疗失眠。对suvorexant的警告包括第二天损伤的风险，以及类似于轻度瘫痪的症状。导致这些风险的一个因素是它的半衰期长(约12小时)。相反，这种风险似乎通过半衰期相对较短的半衰期(2-3h)以及在目前的研究和文献中观察到的不晕厥而得到缓解。40..总的来说，使用自助餐治疗对核心抑郁症状有抗抑郁作用，也有改善患者自我报告睡眠体验的趋势。这种抗抑郁作用早在第11天就开始了，在相对较少的MDD患者中，与安慰剂和苯海拉明相比，20毫克的自助餐和苯海拉明应在更大样本的MDD患者中进行研究。
