在二十世纪后期,有一个名为间皮瘤的癌症的一种,是由于暴露于石棉用于建筑材料。 间皮瘤曝光后经常出现几十年,占全球每年成千上万的人死亡1。 即使当前可用的治疗方法,这是不可避免的死亡。 因此迫切需要开发更有效的治疗这种类型的癌症。写在自然,吴et al。2报告,突变的细胞信号传导通路,通常发生在间皮瘤创建一个肿瘤的弱点,可能是有针对性的治疗这种疾病。
间皮瘤通常起源于肺,内壁形成胸膜膜的细胞。 间皮瘤细胞突变经常发现经常灭活蛋白质,称为肿瘤抑制,在抗癌功能通路。 最常见的一种灭活蛋白质这样叫梅林(编码NF2高度进化中的基因)函数守恒的河马信号通路。 这个途径最初发现在果蝇黑腹果蝇3.,4,它包括信号级联控制细胞增殖和器官大小。 如果梅林或另一种蛋白质在这个通路,如LATS2、灭活,下游蛋白质称为YAP和小胡子可以促进基因的表达,促进肿瘤的形成。 某些癌症甚至可以成为“上瘾”YAP-mediated转录生存5。
然而,如果梅林,LATS2和另一个叫做LATS1的蛋白质功能,YAP和小胡子进行磷酸化(一个磷酸基连接),修改了蛋白质和它们的功能块,防止他们进入细胞核基因表达6。 突变基因编码梅林和LATS2积极选择在肿瘤发展7,符合正常的角色在间皮瘤肿瘤抑制蛋白。
吴和他的同事们研究了人类癌症细胞生长的基因在体外,报告说,废话和小胡子驱动蛋白的表达,如ACSL4,需要一种叫做ferroptosis细胞死亡。 作者还发现细胞的能力,抑制ferroptosis之间的连接和信息联系,取决于蛋白质钙粘蛋白。 作者报道,高钙粘蛋白的表达在人类间皮瘤细胞生长在体外与抗ferroptosis相关联。 钙粘蛋白激活河马途径,作者继续探索这个途径和ferroptosis之间的关系。
细胞死亡,细胞之间通过ferroptosis取决于反应发生铁和过氧化氢8。 ferroptosis期间,多不饱和脂肪酸——一种脂质细胞膜中发现的,经过修改称为过氧化反应,导致增加分子称为活性氧的水平。 Ferroptosis常与损耗的氨基酸半胱氨酸,SLC7A11导入细胞的蛋白质。 半胱氨酸为谷胱甘肽的生产,提供了一个构建块分子参与的途径,可以对抗ferroptosis。
药物索拉非尼被批准临床使用。 它能诱发ferroptosis通过抑制SLC7A11。 作者表明,索拉非尼治疗的人工培养的间皮瘤细胞突变基因编码梅林导致细胞接受ferroptosis。 他们报告说,这个ferroptosis敏感性取决于狂吠,TAZ-mediated基因表达(图1)。
图1 | ferroptosis监管在人类细胞。Ferroptosis是一种诱导的细胞死亡通路的影响取决于蛋白质SLC7A11。 吴等。2调查如何抗癌信号通路称为河马途径,通常发生在癌细胞突变,影响ferroptosis。一个钙粘蛋白、受体蛋白之间的相互作用(E-cad)相邻的细胞可以触发河马通路。 梅林蛋白在这个途径防止促进基因表达通过抑制一种叫做CRL4的蛋白质。 CRL4抑制使蛋白质LATS1 LATS2添加一个磷酸基(P)蛋白质YAP和小胡子,这阻止蛋白质磷酸化进入细胞核基因表达和驾驶。 作者报告,YAP和小胡子驱动基因的表达,促进ferroptosis透露河马通路信号使得ferroptosis细胞耐药。b,如果梅林不是表示由于突变,CRL4不是抑制和LATS1 LATS2不能功能。 YAP小胡子可以进入细胞核和驱动基因的表达,如ACSL4,促进ferroptosis。 作者报告,肿瘤细胞缺乏梅林能接受ferroptosis如果对待SLC7A11的抑制剂,叫做索拉非尼。
两个独立的临床试验9,10发现索拉非尼导致间皮瘤患者肿瘤收缩或稳定。 然而,无论是试验评估了突变出现在患者的肿瘤,它很容易推测人的肿瘤反应特别好突变,抑制了河马信号通路,从而提高YAP TAZ-mediated基因表达。
可能其他河马通路中的基因突变之外也调节ferroptosis间皮瘤吗? 最常见的癌症突变基因11肿瘤抑制蛋白BAP1编码。 这种酶基因表达的影响,并能导致SLC7A11的表达,减少,反过来,导致ferroptosis12。 如果BAP1进行编码的基因突变,ferroptosis不发生12。 因此,野生型的存在BAP1可能有助于提高ferroptosis,连同任何提高ferroptosis提供SLC7A11抑制剂的使用。 目前尚不清楚药物诱发ferroptosis,如索拉非尼,将有效的灭活BAP1突变的细胞。
其他方法针对间皮瘤河马通路的灭活正在探索。 例如,梅林在动物实验中,失去了表达与癌细胞容易抑制一种叫做粘着斑激酶的蛋白质13。 但是,没有临床受益与此方法在临床试验中被发现14。 直接针对YAP之间的交互,而蛋白质,YAP结合驱动基因表达时,另一个策略是追求阻止促进基因表达15。 最后,YAP和小胡子招募蛋白质BRD4驱动特定基因的表达,并使用目标的小分子抑制剂BRD4可以扰乱YAP TAZ-mediated基因表达16。 这类小分子抑制剂进入早期临床试验。 所有这些方法旨在阻止YAP TAZ-mediated基因表达。 然而,如果所使用的抗癌策略旨在引发ferroptosis间皮瘤细胞,然后YAP TAZ-mediated基因表达需要。
识别肿瘤的灭活河马信号通路的开发个性化的癌症治疗——终极目标——对间皮瘤带来了一些挑战。 只关注肿瘤,失去了梅林函数可能会错过间皮瘤能够河马信号的抑制其他蛋白质的失活,如LATS1和LATS2。 一项研究17各种癌症的河马途径透露,一般22基因转录YAP和小胡子,这转录概况可能提供了一种识别ferroptosis-sensitive肿瘤。 此外,因为这个概要文件被发现17在几种类型的肿瘤,引发ferroptosis可能值得探索癌症间皮瘤。
吴邦国和同事们的报告强调了一个策略,可以提供一种开发一个个人定制的抗癌治疗。 然而,治疗有针对性的突变个体的间皮瘤仍在起步阶段。 临床试验,采用了这个方法,例如间皮瘤分层治疗试验中,我参与(见go.nature.com/2o19lah),可能有助于在这样的努力取得进展,并提供改善一次治疗未满足临床需要。