胶质瘤和缺血性脑卒中是世界范围内导致患者死亡的两大事件。虽然这些情况有不同的生理发生率，但~10%的缺血性脑卒中患者在脑缺血后阶段发生脑癌，尤其是胶质瘤。此外，胶质瘤的高增殖、静脉血栓形成和高凝状态增加了血栓栓塞的风险，包括缺血性脑卒中。令人惊讶的是，这些事件有几个共同的途径，即。缺氧、脑炎症、血管生成等，但其发生机制尚不清楚。脑卒中患者的高凝血能力和D-二聚体水平与非癌人群不同。其他因素，如动脉粥样硬化和凝血病与脑卒中的发病机制有关的部分原因是癌症，而反过来也是部分正确的。根据临床和神经外科的经验，脑和脊柱的神经元结构和功能在持续的缺血发作后会发生变化，导致缺氧和萎缩。主要的癌细胞群体无法在不包括肿瘤干细胞(CSCs)的不利缺血环境中生存。脑卒中患者的癌细胞已经转移，但早期癌症患者也因多种原因而患中风。因此，中风是癌症的早期表现。中风和癌症有许多共同的因素，导致癌症患者患中风的风险增加，反之亦然。中风合并癌症和非癌症的复杂机制是不同的。本文综述了目前的临床报道、病理生理学、共发生的可能原因、预后和治疗的可能性。

脑缺血，又称缺血性脑卒中或脑血管缺血，是最常见的脑卒中类型(>80%)，是世界范围内第二大死亡、痴呆和致残原因。1这种情况发生在突然阻塞血液供应或减少正常脑血流量(CBF)导致脑损伤时。2由于营养物质供应不足和缺氧引起的突然脑组织损伤又称为脑梗死，根据来源又可分为两大类。局灶性脑缺血、微缺血或局部脑梗死是由血管阻塞引起的。3由于现场血栓形成(血栓)4或者血凝块起源于不同的地方(栓子，散发的)，5而全脑缺血则是由于大动脉粥样硬化、颈动脉完全阻塞、心脏骤停、慢性低氧血症或癫痫发作导致脑内CBF的低灌注或急剧减少所致。6

几种颅内恶性肿瘤发生在人脑中，其中胶质瘤是最致命的，很少治愈，对放疗和化疗具有抗药性。7根据世界卫生组织(WHO)的规定，胶质瘤可分为4级(Ⅰ-Ⅳ级)，其中Ⅰ级包括毛细胞性星形细胞瘤，II-Ⅲ级包括弥漫性或间变性星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤，Ⅳ级包括大多数恶性胶质母细胞瘤(GBMs)。8,9尽管存在主要的驱动突变(TP 53、IDH 1、EGFR、PTEN、Rb、RTK等)，但在胶质瘤的各个级别及其微环境中都发现了一些机械或分子信号改变。10GBM患者术后近似存活时间为≤15个月，诊断后生存>2年者仅占26.5%。11

在本文中，我们的主要目的是记录脑缺血脑卒中与胶质瘤之间的相互关系，在全面回顾现有知识的基础上，对此进行详细的讨论。首先，我们简要讨论了脑缺血与胶质瘤之间的关系，这可以解释两者之间的相互作用。其次，我们讨论了脑缺血对胶质瘤发生、发展的影响。第三，阐述了活性氧(ROS)、活性氮(RNS)和神经血管单位对脑肿瘤的影响。第四，脑胶质瘤依赖性脑缺血脑卒中及脑损伤。最后，讨论了合理的药物干预对治疗策略的影响。

脑缺血与脑胶质瘤的关系在分子机制上尚不明确，但已有的临床报道和案例研究表明，脑缺血与脑缺血之间的关系在发生方面是相互促进的。据报道，肿瘤在脑内(脑岛、手术和颞叶)的位置和胶质瘤治疗过程中的反复切除会增加缺血性损伤和其他神经功能缺损的风险。12最近的一份基于临床队列研究的报告表明，疾病发生的几率为9%，而对照组为2.7%，脑卒中患者患脑癌(尤其是胶质瘤)的风险也较高。13另一项针对3680名无致残性脑梗死的非癌成年人的临床队列研究报告了脑癌(胶质母细胞瘤)的发展，其死亡率比正常对照组高出三倍。14另一例73岁有房颤和机械主动脉瓣置换术史的妇女的病例研究显示，在先前的缺血性梗死范围内有原发性胶质瘤的发展。15在另一例77岁妇女患前颞叶肿瘤的病例研究中，报告了在肿瘤区附近突然出现急性缺血性病变的类似结果。16另一份报告称，两名成人幕上胶质母细胞瘤患者在肿瘤部位出现缺血性脑卒中。17,18最近的一项案例研究报告说，复发肿瘤切除后神经变性和缺血性病变的风险增加。19一例间变性星形细胞瘤患者出现急性发作性缺血性脑卒中样症状.20在另一个有趣的案例中，一位79岁有房颤和冠心病病史的妇女在右半瘫发作6年后在先前的梗死部位发展成多形性胶质母细胞瘤(GBM)。21脑缺血可能是由于栓子转移的胶质瘤细胞，如最近的报道。22另一例大脑中动脉急性缺血性脑梗死是由一个增生的胶质瘤团块引起的。23在某些情况下，很难区分脑卒中和胶质瘤的早期症状，这可能导致治疗不当。世界各地的一些报道都提出了这些假性的胶质瘤和脑缺血症状。24,25另一个有趣的案例是一位来自印度的女性，她最初被诊断为脑卒中患者，但后来被发现表现出脑胶质瘤的发育，而不是中风症状。26

最广泛接受的连接缺血和胶质瘤的模型是基于两种情况下常见的低氧状态。13,19,27,28局灶性或全身性阻塞所致的脑缺血可导致缺血区缺氧，而高增殖的胶质瘤细胞团在其核心内有较差的血管，导致缺氧核心区缺氧。29这种共同发生或相互作用的确切机制仍处于星云阶段，但某些可能的机制，如星形胶质细胞活化，30,31反应性胶质变性，32,33,34血管生成35,36,37，以及血管周围和周围生态位的变化38,39,40由于脑缺血，被报道为胶质瘤的发展。在本综述中，所有可能的相互作用方法都是以顺序的方式描述的(如图所示)。1).

脑缺血缺氧和胶质瘤发展的双相作用(即有害和促肿瘤作用)

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ROS是代谢的副产品，例如羟自由基(Ho·)、烷氧基自由基(RO·)、过氧化氢(H)。2O2)，以及羟过氧自由基(Ho)2)，起源于不同的低氧来源41以及高氧状态下的状态依赖功能。42,43,44在缺血和胶质瘤中都有多种ROS产生的来源，两种情况下都有一个共同的ROS产生信号网络和下游功能。

在脑血管单位，缺氧状态可诱导星形胶质细胞、小胶质细胞、周细胞甚至神经元产生ros和rns(NO，ONOO)。−).45,46,47ROS和RNS在组织块缺氧状态的调控中起主导作用。

线粒体ECT

在线粒体中，电子进入顺序电子传输链(等)(复合物I、II、III)，最终与O相遇。2配合物IV用于ATP合成和H2O通过氧化磷酸化(OXPHOS)过程产生。48,49然而，在氧化应激或其他病理生理条件下，会产生更多漏电子，ROS主要由配合物I、Ⅲ和甘油3-磷酸脱氢酶产生。50在肿瘤发生过程中，一些肿瘤特异性的外部刺激或信号改变(如肿瘤坏死因子-α，STAT 3)会导致线粒体膜电位降低，从而阻碍ETC的成分，从而大规模地促进ROS的生成。51,52报道了ETC复合物组分的突变，mtDNA可引起较高水平的ROS生成。53,54

细胞质NOX

NADPH氧化酶(NOX)蛋白家族是几种癌症和缺血性脑卒中ROS的主要产生者之一。55NOxs是具有C端NADPH/FAD结合结构域和N端跨膜串联血红素群的膜结合蛋白.56据报道，NOX 2(Gp91phox)及其同系物(Nox 1、3、4、5和Duox1/2)要求p22 phox为辅基，催化超氧物(O)。2−)通过NADPH依赖的途径产生，该途径随后转化为H。2O2.57,58然而，多氧物1/2有一个EF-手结构域钙结合，而不是血红素组。59特殊信号(即转化生长因子-β，60AKT61PKC，62(MAPK、ERK等)以磷酸化依赖的方式诱导NOX复合物的构象变化，并允许产生大量的ROS。63

过氧化物酶体

过氧化物酶体是脂肪酸α-和β-氧化、多胺氧化、磷脂和乙醛酸代谢、氨基酸分解代谢、戊糖磷酸途径等的主要位点之一。64过氧化物酶体含有几种酶(例如Acyl-CoA氧化酶)，D-氨基酸氧化酶、尿酸氧化酶、天冬氨酸氧化酶、多胺氧化酶、黄嘌呤氧化酶(XO)，L-α-羟基酸氧化酶、皮果酸氧化酶、三羟辅基-辅酶A氧化酶等)产H2O2，O2−，OH·作为正常代谢副产物。65过氧化物酶体内的抗氧化防御系统对这些活性氧保持稳态，但在缺血和胶质瘤中，这种稳态状态由于氧化应激而受到干扰，改变了信号和突变，并产生该细胞器内几种酶的过度激活，从而使细胞内的活性氧水平升高。66,67

黄嘌呤氧化酶

XO是一种同二聚体金属蛋白，含有一种嘌呤氧化的Flavin腺嘌呤二核苷酸(Fad)辅助因子和一种用于NAD的钼酸辅因子(Moco)。+还原两侧有两个不完全相同的铁硫氧化还原中心。68,69在胶质瘤和缺血时，低氧和低pH使XO形成大量H。2O2，O2−、OH·通过Haber-Weiss-Fenton反应。70,71,72

细胞色素P 450(CYP)

Cypis是一种含有血红素(FeIII)假体的单加氧酶，73,74其在体内不同区域的异构体调控着多种内源性和外源性毒素、化学物质、异物类物质和有机分子的生物转化途径。该系统能产生不同的活性氧物种(H)。2O2，O2−，·O2−，OH−)通过异常解偶联正常代谢通路所致的缺氧特异性信号。75,76,77

赖氨酸氧化酶(LOX)

蛋白质-赖氨酸6-氧化酶，也称为LOX，产生H。2O2作为细胞基质蛋白弹性蛋白与胶原交联过程中的副产物，利用赖氨酰酪氨酸辅因子。78该酶受Hif-1或Hif-2的调控，通过FAK/Src信号通路产生ROS，并通过FAK/Src信号通路诱导脑缺血和胶质瘤的转移和细胞基质粘附。79,80,81,82

其他信号通路在ROS和RNS生成中的参与

ROS可通过GATA-6对Nox 1的转录调控而被RAS-Raf-MEK通路调控。83,84另据报道，ras对hsf 1的转录增强促进了hsf 1的转录。SESN 1和SESN 3活性氧产生的基因和过氧化物酶。85转化生长因子β通过激活线粒体GSK 3β和mTOR途径，并通过抑制抗氧化酶如SOD和谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)，促进活性氧的产生。86,87核因子-肿瘤坏死因子B(NF-κB，NF-κB)通过调节肿瘤坏死因子的正反馈循环，促进活性氧的产生。88,89c-Myc通过两种机制调控ROS的产生，即通过AMPK和PRX-Romo 1途径调节线粒体结构和代谢。90,91,92据报道，β-自适应蛋白/c-Myc途径可上调ROS水平.93bcr-abl激活PI3K/mTOR和STAT 5通路促进线粒体活性氧生成。94,95(无花果)2).

脑缺血和胶质瘤常见低氧信号通路

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但由于谷氨酸能受体介导的高钙浓度和钙调素依赖性的一氧化氮合酶(nNOS、eNOS和iNOS)的上调，可促进缺血缺氧诱导的本构型或诱导型一氧化氮(NO)的产生。96,97过氧亚硝酸盐(ONOO)−)是由NO和ROS反应生成的。98神经元型一氧化氮合酶(NNOS)具有较强的活性，能从神经元中产生少量的NO，但能杀死周围不含NOS的神经元。内皮型一氧化氮合酶(ENOS)产生的NO是一种血管扩张剂，具有神经保护作用。诱导型一氧化氮合酶(INOS)是脑缺血损伤的主要罪魁祸首，在缺氧、缺糖条件下，3-硝基酪氨酸的形成对内皮细胞有一定的杀伤作用。99,100

令人惊讶的是，ROS和RNS在神经血管单元中具有双重作用，它们在损伤期(全脑缺血、再灌注损伤)破坏组织和大分子，并在恢复期(急性缺血性卒中、低氧肿瘤核心、血管周围小生境(PVN)协助细胞增殖、组织修复和再生以及血管生成。101中度增加的ROS是致癌的，而ROS的高水平则起到抑癌作用。102因此，含有较高水平活性氧的细胞更容易死亡，而肿瘤中ROS水平的降低也是如此。此外，细胞内的活性氧水平由于抗氧化剂的消耗而增加，并有可能导致生物大分子的氧化损伤，从而导致细胞毒性和致突变反应。ROS可导致基因组不稳定，从而导致细胞死亡或肿瘤发生。在阈值水平上，ROS被认为是调节激酶驱动通路和介导细胞对外界刺激反应的细胞内信号转导分子。此外，ROS抑制许多负调控信号级联的磷酸酶，而氧化应激时细胞内ROS水平的增加会导致氧化/抗氧化失衡，并导致多种恶性肿瘤的发生。根据其数量和潜力，缺氧ROS要么有助于肿瘤的发生和复发，要么造成巨大的组织损伤。

ROS有利于肿瘤生长

活性氧诱导的信号通路，即。EGFR，MAP激酶103,104转化生长因子β60,105还有NF-kB，106,107协助肿瘤的发展和进展，也参与组织修复，再生和愈合过程，在后模式恢复阶段。ROS还能激活胶质瘤ERK 1/2信号转导通路。108Ras是ERK 1/2通路的上游激活因子，通过ROS对其半胱氨酸118残基的氧化修饰而激活ERK 1/2通路，从而抑制GTP/GDP交换。109此外，ROS还能调节bax等促凋亡因子，110BAD，BIM和FOXO家族转录因子。111肿瘤坏死因子(TNF)和神经生长因子(NGF)具有从细胞生长、分化到细胞死亡的多种功能。肿瘤坏死因子(TNF)诱导的ROS也能激活转录因子NF-κB的抗凋亡通路。TGF-β是胶质瘤和缺血的主要信号通路之一。112,113缺氧缺血时细胞因子介导的转化生长因子β表达增高114上调抗凋亡Bcl 2和Bcl-2-XL115蛋白质和PAI-1(参考文献.116)并跨激活MAPK通路，提供神经保护，免受氧化缺血损伤。117此外，在胶质瘤中，转化生长因子β通过抑制SOD、GPX等抗氧化酶，通过线粒体的mTOR途径增加ROS的生成，激活GSK 3β。118

另一个同样作用于胶质瘤和缺氧缺血的重要途径是缺氧诱导因子1(HIF-1)。HIF-1是一种含有两个亚基的杂二聚体蛋白。HIF-1α和HIF-1β是指组织微环境中的低氧张力，并通过PHD失活抑制降解而被上调。119,120HIF-1α上调葡萄糖转运蛋白3(GLUT 3)的表达，121血管内皮生长因子122促红细胞生成素123和BNIP 3(参考文献)。124)和抑制细胞色素c释放，PARP裂解，125,126p53活化。127因此，一方面，HIF-1赋予细胞存活，另一方面，它驱动血管生成.

ROS对肿瘤的生长有害。

线粒体是活性氧产生体，它也会增加活性氧水平，从而导致线粒体功能紊乱。128,129ROS也有很大的不利影响。高水平的活性氧会导致严重的细胞损伤甚至细胞死亡。ROS是脑卒中后氧化应激所致的内源性和外源性来源，导致脂质过氧化、DNA损伤、蛋白质降解和凋亡。细胞内信号和细胞外信号可通过线粒体(内禀)和死亡受体介导(外部)两种主要途径诱导细胞凋亡。130与线粒体外膜通透性变化相关的固有凋亡级联和活性氧通过与通路分子相互作用直接触发这一途径。131ROS可诱导p53、p38激酶等促凋亡分子，增加细胞凋亡。132Bid蛋白的截短形式导致Bax/Bak寡聚，并通过ROS的直接参与在线粒体内产生巨核，随后通过激活caspase 9和3在胞浆中形成凋亡小体复合体，诱导细胞凋亡。133Apoptosome复合体在不同的环境中受到ROS的调控和影响。在氧化应激中，过量的活性氧会破坏生物大分子，即。蛋白质、脂质和DNA，在组织细胞中创造致命的条件，导致许多疾病，包括癌症。随着ROS的释放，Fas受体表达的增加或线粒体通透性转变的触发是诱导肿瘤细胞凋亡的基本机制。134,135细胞内活性氧的积累阻碍细胞增殖，诱导细胞周期阻滞于G1期和G2/M期。136,137异常升高的缺血ROS可选择性地杀伤恶性细胞，并作为导致遗传不稳定的不利因素。因此，促进肿瘤床内ROS的产生可能是ROS介导的肿瘤治疗的重要策略之一。

星形胶质细胞

星形胶质细胞是在大脑微环境中发现的一种星形和最丰富的非神经元细胞。这些细胞形成血脑屏障(BBB)和三方突触，通过提供营养和其他来自血管的因素帮助神经元和胶质细胞，并维持细胞与微环境之间的通讯。138

在脑缺血时，由于缺氧-葡萄糖缺乏，星形胶质细胞内出现大量的变化(如肿胀、细胞质肥大、GFAP、Vimentin和其他中间胶质细胞丝的积聚)，细胞器如线粒体、核糖体、核大小和高尔基复合体增多，从而形成代谢激活的反应形式。139活化星形胶质细胞胞浆突起的网络在缺血区周围形成胶质瘢痕。32,140这种激活过程和随后发生的几个基因的突变事件，如神经纤维瘤病1型(NF1)。141,142,143和糖蛋白podoplanin(PDPN)，144在反应性胶质细胞病中，由于胶质祖细胞和反应性星形胶质细胞的起源相同，导致胶质细胞发育不全。145,146,147星形细胞STAT 3通过miR-21增加MMP 2的表达，抑制RhoA和PTEN的表达，从而导致粘附周转率、肾上腺髓质张力和反应性星形胶质细胞迁移形成胶质瘢痕。148,149这些反应性星形胶质细胞通过表达MMPs促进胶质瘤细胞不受控制的增殖和迁移。150以及分泌型SDF 1。151,152,153反应性星形胶质细胞与胶质瘤细胞通过隧道纳米管直接相互作用，以及IL 6、IL 19、IGF 1、TGFβ、MCP 4、VEGF等的分泌，有助于胶质瘤细胞浸润周围组织。154,155,156连接蛋白43(Cx 43)的表达157和不同的ATP依赖离子通道(clc-3，vgcc，trps，herg，eNac，clics)158在反应性星形胶质细胞中，通过激活bcl 2家族蛋白和抑制细胞色素，对放射和化疗有保护作用。c线粒体释放。159另据报道，反应性星形胶质细胞为CD 133的转化提供了合适的微环境。+CD 133胶质瘤干细胞−细胞。153有趣的是，星形胶质细胞的糖原储存和大量金属硫蛋白(MT)、谷胱甘肽和其他抗氧化剂的存在保护周围组织免受低血糖和缺氧缺血性休克。160,161,162

小胶质细胞

小胶质细胞(CD 45)低层、CD 68+、Iba 1+)来源于卵黄囊内髓系干细胞的正常脑单核巨噬细胞。163,164小胶质细胞的主要功能是通过吞噬不需要的碎片、支持其他胶质细胞和神经元、协助BBB和突触可塑性的维持，为脑提供免疫保护，提供清洁的脑微环境。165,166小胶质细胞是ROS、亲、抗炎细胞因子、神经调节因子和生长因子的主要来源之一，通过表达模式识别受体(TLRs、NLRs和RLRs)来识别病原体相关分子模式和危险相关分子模式(DAMP)，成为天然免疫的第一道屏障。167,168,169小胶质细胞参与多种细胞信号网络，如NF-κB、肿瘤坏死因子α、转化生长因子β、白细胞介素1、白细胞介素6、白细胞介素4和白细胞介素10、趋化因子受体信号转导(CX3CL1/CX3CR1和CCL 2/CCR 2)、神经递质信号传导、最重要的TREM 2信号转导。170,171,172,173

缺血损伤后，局部小胶质细胞连同单核细胞衍生的小胶质细胞(通过破裂的血脑屏障从循环向脑组织浸润)被激活为多种反应形式。有趣的是，这些反应形式的不同类别根据不同的情况以相反的方式相互作用。由于神经胶质细胞通讯(CX3CL1/CX3CR1)的破坏，以及一些兴奋性毒性信号，如阻尼、嘌呤能信号和急性炎症环境，常驻小胶质细胞被转变为三种不同的形态类型。扩大的细胞体，低分支，变形虫样结构，罕见的分支，圆形高度激活形式分布于梗死周区域，进入核心缺血病变。168,174,175,176尽管形态不同，小胶质细胞分化为两种不同的功能表型变体，即促炎型M1和抗炎型M2型(进一步分为能够修复的M2a、免疫调节型M2B和免疫调节型M2c)。经典M1(CD 16)+、CD 86+，FCγR+，iNOS+)表型分泌过量的ROS、RNS、TNFα、IL6和IL1β，用于炎症反应、细胞毒性和脑组织损伤。另一种方法是M2(Arg1)+、CD 36+、CD 206+，YM1+)表型，主要分布于缺血核心区，分泌IL 4、IL 10、IL 13和TGFβ、IGF 1、NGF和BDNF，通过吞噬作用抑制细胞凋亡和坏死，修复和清除碎片。177,178,179,180这些小胶质细胞从M1(肿瘤抑制)转化为M2(肿瘤促进)，在肿瘤区启动免疫抑制，并通过分泌多种因子(即多种因子)促进肿瘤的扩张、转移、血管生成和胶质瘤干细胞的维持。MMPs、CCL 18、CCL 22、CXCL 12、IL 10、TGFβb、TNF、FasL、VEGF)。181,182,183,184,185

周细胞

周细胞β+、CD 13+、NG2+, α-SMA+德斯明+)或Rouget细胞是直接位于小血管上的收缩细胞，包括毛细血管、毛细血管前小动脉和毛细血管后小静脉。186周细胞的主要功能是血管形成、胶质瘢痕、血脑屏障、毛细血管直径、脑血流调节、淀粉样β清除和神经炎症抑制，有时表现为干细胞样特性。187

急性局灶性脑缺血时，由于星形细胞末端的结构改变和毛细血管周细胞的内皮肿胀和收缩，导致缺血毛细血管床结构改变，出现“无再流现象”和继发性低灌注现象。188,189多种途径，尤其是ROS介导的肌球蛋白易位、血栓素A2的释放和胞浆钙的增加，导致缺血性脑卒中后周细胞收缩和死亡。190但缺血缺氧导致A2a受体激活，NO/鸟苷酸环化酶途径导致周细胞扩张。191有趣的是，周细胞ICAM-1在缺血时通过相邻周细胞间的间隙引导白细胞迁移.191,192由于TNF-α在缺血区的诱导，RGS 5表达的周细胞呈现阿米巴样形态，脱离基底板，通过分泌MMP 9向缺血区迁移。193,194,195据报道，缺血损伤时周细胞吞噬行为增加。周细胞表达GDNF、BDNF、NGF和NT-3等多种神经营养因子和神经保护因子，促进神经元和轴突的再生。196,197周细胞表达Ang 1和GDNF，它们通过上调claudin-5来维持和增强内皮细胞的紧密连接。198,199周细胞通过VEGF和FLT 1的相互作用促进血管生成。200Ang1和Tie2，201PDGFR-β和TGF-β1.202,203关于周细胞重新编程成神经元(NG2，sox 2和ASCL 1)的报道很多。204,205和其他胶质细胞(Iba 1)+格列夫+)细胞和胶质瘢痕的形成，这是由于在缺血条件下诱导了一种特殊的干细胞标记物。206,207这些活跃的周细胞有助于免疫抑制、PVN的重塑以及胶质瘤干细胞(GSC)或胶质瘤起始细胞(GICs)免受缺血损伤的保护。208,209此外，GSC通过SDF 1/CXCR 4信号转导血管新生血管周细胞。210,211GIC通过PDGF-NO2-ID4信号通路与周细胞衍生的内皮细胞相互作用，维持其自我更新和分化特性。212,213

胶质瘤干细胞

GSCs和胶质瘤相关干细胞(GASC)是在胶质瘤微环境中发现的两种肿瘤干细胞(CSCs)。214,215这两种细胞具有较强的自我更新和分化增殖特性，但只有GSCs才能启动肿瘤的形成和增殖。GSCs起源异质，位于肿瘤的核心，表达多种标记物(SOX 2、NANOG、BMI 1、OLIG 2、Musashi1和CD 133)，对化疗和放疗具有耐药性。216,217这些细胞与周围的微环境相互作用，调节多种信号网络，如VEGF、NF-kB、EGFR、HIF1α、TGF-β、BMP、Notch等，促进肿瘤生长、转移和血管生成。218相比之下，GASC是一种非肿瘤性肿瘤支持性干细胞，来源于间充质干细胞，多见于血管周围区。GASCs根据标记类型和功能分为两类。CD 90的高增殖率高细胞生长因子、IL 10、miRNA、CCL 5、sdf-1α和MMP 9的gassc和exosome分泌均支持胶质瘤的增殖和浸润，而CD 90则支持胶质瘤的增殖和浸润。低层Gasc产生VEGF、IL6和FGF，并转化为CD 31。+来自CD 13−促进血管生成的周细胞。219,220,221胶质母细胞瘤的一个主要特征是出现缺血性假栅栏性坏死，染色质结构域螺旋酶DNA结合蛋白7(Chd 7)以缺血缺氧依赖的方式表达，并调节血管生成。35在缺血状态下，GSCs通过一氧化氮合酶-2(NOS-2)的过表达产生NO，这有助于细胞增殖。222

血脑屏障

血脑屏障是一种高度选择性的物理屏障，调节分子从循环到大脑的直接和间接扩散。BBB由紧密连接的无孔内皮细胞单层和由专门的ECM、星形胶质细胞尾足、周细胞、神经元和小胶质细胞组成的基底膜组成。223,224在缺氧急性缺血或高级别胶质瘤中，高代谢需要高氧和高营养，VEGF和PDGF的表达增加，导致血管生成。225,226血脑肿瘤屏障(BBTB)或血液肿瘤屏障(BTB)与三种不同类型的毛细血管共同构成血脑肿瘤屏障(BBTB)或血液肿瘤屏障(BTB)。非开窗的连续正常脑毛细血管，连续的和部分开窗的毛细血管，以及由内皮间隙和开窗组成的毛细血管。227改变了星形胶质细胞末端的水通道蛋白表达和移位，228正常周细胞的耗竭和GSC衍生周细胞的补充，229胶质瘤细胞向毛细血管的缓激肽依赖性迁移，230最后，内皮细胞紧密连接蛋白的降解改变了BBTB的结构，使BBTB发生泄漏，从而导致BBTB的快速转移。231有趣的是，ABC转运蛋白、HB-EGF、Ptgs 2、ST6GALNAC5等跨膜蛋白也存在于BBTB中，这些转运蛋白支持化疗耐药。232,233,234,235胶质瘤微环境的另一个重要组成部分是肿瘤和血管边缘区的PVN，并富含GSCs。236巨噬细胞、周细胞、星形胶质细胞和内皮细胞等非癌性细胞支持GSCs在该区域维持和增殖，并维持免疫抑制性低氧环境。PVN中这些细胞间的信号串扰使该区域的放射治疗和化疗产生抗药性。237,238,239

在胶质瘤中，细胞高度增殖、转移、血脑屏障破裂以及循环中微小颗粒的释放，导致血栓形成和毛细血管阻塞，导致局灶性缺血状态。240,241脑肿瘤形成所致的血管压迫也会导致脑缺血，导致无法满足脑组织代谢需要的脑内营养物质的供应有限。大脑中的肿瘤随着时间的推移而逐渐发展，而中风则是由于大脑中一定的血液阻塞而发生的。242最近一项基于患者队列的细胞外小泡研究显示，D-二聚体水平与癌症高度相关，表明癌症患者患中风的风险增加。243,244众所周知，胶质瘤细胞释放因子X，粘蛋白，245podoplanin246,247及其他促凝因子及细胞因子248它激活单核细胞、内皮细胞和血小板，刺激中性粒细胞形成中性粒细胞外陷阱，抑制蛋白C的激活，导致局部炎症和缺血性缺氧。249一些报道显示，胶质瘤治疗，特别是铂类药物、血管生成抑制剂、单克隆抗体和放射治疗，增加了血栓栓塞的风险。

癌症相关脑卒中的特点与常规脑卒中完全不同.出血性脑卒中会对颅骨穹窿内的肿瘤产生直接的不良影响。250,251血管内凝血病导致栓塞是癌症相关脑卒中的主要机制.252,253肿瘤压迫或肿瘤栓塞的直接作用是脑卒中的另一个原因。肿瘤床水肿导致血管缺血或梗死，临床上与肿瘤进展不同。254这种机制是独一无二的，因为在某些情况下，脑肿瘤的放射治疗可能导致中风。所选化疗药物(即。顺铂，甲氨蝶呤，L-天冬酰胺酶255,256和抗血管生成剂(即。紫杉醇、血管抑素)257,258,259也与脑卒中有关。以贝伐单抗治疗GBM为例，脑卒中率为1.9%。260,261,262(无花果)3).

局灶性脑缺血发展的步骤

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脑缺血后，氧化应激在神经炎性疾病中起主要作用.263,264在脑缺血后，自由基通过氧化还原反应增加，并通过NF-κB等多种转录因子表达多种促炎基因，抑制细胞抗氧化系统。265,266这种现象在抗氧化治疗和治疗策略方面引入了新的抗癌药物发现。因此，抗癌药物驱动细胞内活性氧的产生来破坏恶性细胞。通过所谓的氧化治疗，ROS水平升高，通过凋亡或坏死过程触发细胞死亡。267几种类黄酮，如槲皮素，268,269儿茶素270黄芩素271德尔菲尼丁272芹菜素，木犀草素，273原花青素可保护胶质细胞免受氧化应激、兴奋性毒性、神经炎症和细胞应激的影响，但自由基水平的增加降低了细胞的增殖，甚至导致细胞死亡。274,275,276,277这些化合物还能保护正常人和癌症患者的大脑免受缺血。没食子酸是一种抗癌药物，它通过靶向线粒体抗氧化酶而产生毒性作用，但对缺血性损伤的恢复也有积极的作用。278,279,280癌基因变异体EGFRvIII的过度表达和VEGF信号的抑制也参与了ROS的产生，为开发新的治疗策略提供了契机。281,282小豆蔻素(一种查尔酮)在许多癌症中显示出有效的抗炎和抗癌活性.283,284据报道，抑制NF-κB通路的激活参与破坏细胞的氧化还原稳态，并通过JNK-丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)轴触发活性氧的产生和积累。285,286由于具有较高的特异性，并有能力通过bbb、外吞体和纳米卵子介导的传递。287,288,289肽，290,291,292,293小分子，miRNA，294,295,296其他药物在胶质瘤和脑缺血治疗方面都取得了近期的成功。

高压氧(HBO)疗法是最近发展起来的一种方法，在大气压力升高的情况下，即在高于海平面地球表面压力的情况下使用氧气，即1 atm。297目前，高压氧被广泛应用于各种疾病的辅助治疗，这些疾病主要与缺氧和/或缺血性疾病有关。由于缺血性脑卒中和脑癌也与缺氧有关，高压氧治疗对这些疾病有明显的疗效。由于肿瘤团块中的低氧区在肿瘤的发展和对新的放疗和化疗的抵抗中起着重要的作用，HBO疗法通过增加肿瘤组织的氧供应，为克服氧不足提供了一种很有前途的方法。298,299,300,301,302,303最近的结果清楚地表明HBO不会引起肿瘤的生长、复发或转移。然而，HBO对肿瘤细胞的增殖有抑制作用，并可引起癌细胞凋亡。HBO治疗的疗效因肿瘤类型、病变大小和恶性程度而异。304,305,306

几种药物，如血红，307,308,309甘草酸，310皮罗昔康311,312,313红景天甙314,315,316黄芪甲甙317,318和其他人，319,320,321,322由于常见信号通路的对抗作用，在胶质瘤和缺血治疗中均有应用。

出于基本的临床需要，已经进行了一些研究，以检查内源性或移植性干细胞在脑缺血脑卒中实验室模型中的治疗能力。干细胞进一步增强了它们的优点，显示出对它们的状况作出有效反应、转移到损伤区和释放神经保护化合物的能力，尽管它们有能力创造各种新的功能细胞类型。323,324,325这些特性可能在急性阶段以及在普通药物治疗不再可行之后的稍后时间内管理其恢复性和治疗潜力。脑卒中后通过干细胞重建不太可能在合理的时间框架内进行，在考虑临床试验之前，必须特别注意保证安全。初步证据支持某些干细胞治疗动物模型缺血损伤的治疗能力。326,327,328(无花果)4).

脑胶质瘤和脑缺血两种常用治疗方法的选择

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脑胶质瘤患者脑卒中的发病机制尚未明确。患有癌症和中风的患者比没有癌症的中风患者更难治疗。随着抗癌药物、纳米治疗技术的发展，以及靶向纳米给药系统的改进，胶质瘤患者的存活率也在不断提高。脑胶质瘤患者治疗脑卒中具有挑战性，需要具体的治疗策略，并具有临床和病理后果。肿瘤和脑卒中的特征、类型、范围和时间间隔可能对脑胶质瘤患者脑卒中的发生发展有重要意义。