肠道微生物SCFAs 某些肠道厌氧菌，特别是 梭菌 属，如第四簇( [医]普鲁士尼茨菌 44 )和组群XIVa( 丁香 45 和 [医]迷迭香 ,46 )具有将难以消化的碳水化合物转化为发酵产品的能力，包括SCFAs(特别是乙酸、丙酸和丁酸)。 47 SCFAs浓度在肠内呈纵向变化，盲肠和近端结肠呈峰值。 48
SCFAs(特别是丁酸盐)可以通过被动转运、SLC5A8依赖转运或G蛋白偶联受体(GPCRs或GPRS)作为能量来源被吸收到结肠肌细胞中。 48 它们也通过门静脉转移到肝脏，肝脏未提取和未代谢的残余量到达系统循环，以调节外周器官。 48 下面，我们揭示了SCFAs、宿主免疫系统和新陈代谢之间复杂而动态的相互作用，这有助于改善相应的缺陷，并有助于宿主的稳态(补充表)。 1 ).
微生物来源的SCFAs减轻肠道炎症 SCFAs可以通过多种机制作用于肠道内的各种免疫细胞以抑制炎症(如图所示)。 1 )。抗炎叉头盒蛋白P3(Foxp 3)的分化 + Treg细胞可被SCFA调制。 49 最初，丙酸通过GPR 43(也称为游离脂肪酸受体2，ffar 2)，刺激产生白细胞介素-10(IL-10)的Foxp 3。 + Treg细胞分化，从而对实验性结肠炎有保护作用。 50 ,51 SCFA介导的GPR 43信号还可引起nlrp 3炎症小体的激活和IL-18分泌，以控制屏障的完整性。 52 ,53 最近被发现可以预防胃肠道移植物抗宿主病(GvHD)。 54 同样，丁酸能与肠道树突状细胞(DC)和巨噬细胞结合Gpr109a，促进富含IL-10和1A类醛脱氢酶(Aldh1a)的环境，促进Treg细胞的发育，同时抑制促炎Th17细胞的增殖。 55 其次，丁酸盐被公认为组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，丁酸盐对HDAC的抑制作用部分是通过与Zn紧密结合而产生的。 2+ 在HDAC的活动部位。 56 丁酸能提高组蛋白H3在Foxp 3启动子和增强子保守的非编码序列1(CNS 1)上的乙酰化作用，最终诱导基因表达增强和功能成熟。 57 ,58 产自共菌的丁酸酯 梭菌 肠上皮细胞转化生长因子β(TGF-β)具有表观遗传调控作用，这一过程由肠上皮细胞的HDAC抑制活性和核心启动子上转录因子特异性蛋白结合介导，促进肠上皮细胞转化生长因子-β1(TGF-β1)的表达，促进肠上皮细胞的融合。 59 此外，转化生长因子-β与表达Aldh1a2的树突状细胞产生的维甲酸(RA)共同促进Foxp 3的发育。 + Treg细胞。 60 通过这个过程，foxp 3基因内含子增强子cns 1被赋予RA受体的联合位置，支持RA介导的foxp 3。 + pTreg细胞发育 61 此外，共生 婴儿双歧杆菌 (B.婴儿 )足以增加CD 103的数量。 + 增强它们在肠道中产生RA的能力。 62 需要进一步的研究，以探讨哪些额外的肠道细胞类型或转录因子对SCFA介导的HDAC抑制活性作出反应，以协调肠道免疫。这些结果共同证明了SCFA在Treg细胞发育中的深远作用。
图1 肠道内由微生物来源的SCFA向多个免疫细胞传递信号的机制。SCFAs通过抑制hdac或通过刺激gpr109a和gpr43来参与复杂和动态的宿主-微生物群网络，通过抑制hdac或通过刺激gpr109a和gpr43来协调肠道免疫反应(如Treg发育、巨噬细胞和dc活性，以及抗炎细胞因子或AMP、血浆B细胞增殖和抗体的产生)。
越来越多的证据为深入了解宿主-SCFA串扰对Teff细胞产生免疫调节的潜在机制提供了新的见解。如果宿主是在对抗病原体的背景下，SCFAs将刺激Th1细胞的分化和保护Th17细胞以增强免疫力。例如，在 [医]牙本质雪铁龙杆菌 (C.牙本质 )感染时，醋酸直接诱导Th1和Th17细胞分化，而不是通过GPR 43或GPR 41诱导Th1和Th17细胞分化，导致p70S6激酶乙酰化和RS6磷酸化，从而调节哺乳动物的雷帕霉素(MTOR)通路，这是Th17和Th1细胞发育的先决条件。 63 SCFA可能通过GPR 43信号通路促进微生物抗原特异性Th1细胞产生IL-10。SCFAs通过激活STAT 3和mTOR途径，促进B淋巴细胞诱导的成熟蛋白1(Blimp-1)在Th1细胞中的表达，从而促进Th1细胞产生IL-10，减轻小鼠结肠炎。 64 此外，丁酸诱导的IL-10的产生在Th1细胞分化过程中也受到Blimp-1的调控. 65 丁酸酯信号通过gpr41和gpr 43促进抗原激活的CD8的代谢 + T细胞，从而增强他们的记忆潜力。 66 这些发现突出表明，SCFAs可以诱导T细胞同时发育为Teff细胞和Treg细胞，从而在免疫环境的基础上驱动抗病原体免疫或免疫耐受。
SCFA也是免疫增强剂，可以促进肠道内抗体的产生，使宿主受益。SCFAs在B细胞中启动代谢过程以支持抗体的产生，包括促进乙酰辅酶A、腺苷5‘-三磷酸(ATP)和脂肪酸的合成，增强能量和增加积木的数量。 67 此外，SCFAs通过其HDAC抑制剂的活性来调节基因的表达，以增强关键基因的表达(例如 XBP 1 , IRF 4 ，和 艾达 )局部和全身性浆细胞(PC)分化。 67 ,68 SCFAs还刺激DC产生BAFF和Aldh1a2，上调血浆B细胞分化相关基因。 69 这些抗体加速了病原体的清除，同时也促进了某些肠道常住社区的定植。 70 ,71 72 SCFAs也被证明通过GPR 43信号促进霍乱毒素(CT)引起的肠道抗体反应，突出表明SCFAs在促进CT的粘膜佐剂活性方面起着关键作用。 69 因此，抗体的产生和释放在一定程度上依赖于对SCFAs的感知和识别。
SCFA通过多种不同的机制调节肠巨噬细胞的活动。例如，丁酸对HDAC 3的抑制作用促进了抗微生物基因的表达，进一步促进了抗微生物肽(AMP)的产生，如S100A8/A9/A12和溶菌酶，从而增强了肠道病原菌的清除。 73 同样，骨髓来源的巨噬细胞暴露于 n -丁酸酯通过增强这些相应基因启动子区的乙酰化作用，减少随后的基因转录，从而消除脂多糖(LPS)诱导的促炎细胞因子(包括一氧化氮(NO)、IL-6和IL-12)的释放。 74 此外，丁酸治疗结肠巨噬细胞可减少肿瘤坏死因子(TNF)蛋白的产生。 75 丁酸可引起巨噬细胞从糖酵解到氧化磷酸化和脂代谢的代谢转变，这取决于Arg 1表达的上调。 75 ,76 以及对HDAC 3活性的抑制， 73 从而有利于巨噬细胞向抗炎M2表型的极化。 73 ,76 相反，抗生素介导的肠道失调和SCFA耗竭可能通过激活促炎巨噬细胞来促进促炎Th1细胞的增殖，从而导致感染易感性。 75 这些发现突出表明SCFA介导的抗炎作用部分依赖于M2巨噬细胞.然而，这些SCFA介导的肠道巨噬细胞功能改变是否具有GPR依赖性尚不清楚.
SCFAs对肠道病原体具有定植抗性 IECS作为天然免疫系统的守护者，在识别和响应微生物源SCFA刺激后影响肠道微环境。 2 ).77 SCFAs参与调节结肠代谢状态，以促进有益于合群的肠道环境。在肠内稳态条件下，丁酸盐介导的过氧化物酶体增殖物激活受体γ(pPAR-γ，主要由肠内皮细胞合成的核受体)促进线粒体β-氧化和结肠细胞氧化磷酸化，从而维持局部缺氧微环境。专性厌氧SCFA产生菌生长旺盛，兼性厌氧菌如肠致病菌过度生长。 大肠杆菌 (大肠杆菌 的代孕标志)和 沙门氏菌 在这种情况下被压制。 78 ,79 同时，PPAR-γ的激活抑制了NOS 2的表达，抑制了诱导型NO合成酶(一种产生NO的酶)和硝酸盐(兼性厌氧菌的重要能量来源)的产生。 80 此外， 类杆菌 -衍生丙酸已被证明以一种与pPAR-γ无关的方式赋予了对病原体的定植抗性，表明SCFA中存在功能冗余。事实上，丙酸能促进细胞质酸化。 沙门氏菌 并破坏细胞内pH平衡的病原体，从而限制病原体的扩张。 81 事实上，某些辅助性物质的功能代谢能力赋予了抵御病原体感染的保护作用，这可归因于由SCFAs介导的病原体的细胞内酸化。 82 高浓度的SCFAs和酸性环境逆转或抵消了O的竞争优势。 2 而不是 3 呼吸提供给兼性厌氧菌，如 肠杆菌科 .82 相反，抗生素治疗会引起肠道失调和超氧化物歧化酶(SCFA)耗竭，从而进一步抑制PPAR-γ信号通路，并诱导代谢重新编程。这种重新编程使结肠肌细胞转向无氧糖酵解，远离氧化代谢，从而显著提高肠道内腔中氧、硝酸盐和乳酸的水平，从而驱动。 肠杆菌科 扩张。 78 ,83 此外，高水平的 沙门氏菌 (家庭 肠杆菌科 )利用毒力因子诱导中性粒细胞经皮迁移，导致嗜中性粒细胞的耗竭。 梭菌 SCFAs浓度降低。这种负反馈回路创造了一个更有利于病原体定植的环境。 79 这些发现揭示了微生物源scfa与肠道上皮代谢之间的因果关系，为开发用于临床翻译的微生物和代谢物药物以及潜在的针对pPAR-γ的治疗奠定了基础。 61
图2 肠道微生物相关的SCFA形成了稳态宿主-微生物界面.SCFAs通过激活PPAR-γ和破坏病原体的pH平衡来抑制病原体的生长，从而促进低氧的微环境。SCFA还通过gprr 43等gpr43信号分泌IL-18和AMP，促进肠屏障功能的增强。
微生物来源的SCFA增强肠道屏障完整性 SCFAs还通过刺激Paneth细胞和杯状细胞产生AMPs和粘液，成为支持肠黏膜屏障完整性的物理化学屏障的重要调节因子(图1)。 2 ).84 通过特定的GPCRs，SCFA可能激活NLRP 6，促进肠杯状细胞分泌Mucin 2。 85 ,86 ,87 梭菌 -衍生丁酸可通过抑制HDAC促进IEC增殖和根尖连接蛋白表达，减轻GvHD。 88 丁酸可通过激活STAT 3和抑制hdac而产生抗炎的IL-10受体-α亚基，从而增加结肠Mucin 2和紧密连接蛋白的产生，从而防止LPS的渗漏和炎症。 89 ,90 丁酸盐还与IECS上的GPR 43结合，通过激活mTOR和STAT 3生成AMP，如RegIII、γ和β-Defensin。 91 丁酸诱导的AMP释放素与粘液形成的协同作用使宿主对阿米巴结肠炎产生了最佳的先天反应。 92 丁酸能激活IECS中的转录因子缺氧诱导因子-1(HIF-1)，从而保护肠屏障免受损伤。 艰难梭菌 (艰难梭菌 )毒素。 93 在膳食纤维缺乏的情况下，肠道微生物群优先利用粘蛋白或多糖作为能量来源，破坏了肠内黏液层的通透性，破坏了肠道共生体与肠道固有层之间的空间分离，从而导致肠道对病原体的入侵。 C.牙本质 间接证明了SCFAs在肠道化学屏障中的重要性。 94 ,95 ,96 高脂饮食(Ffd)组(脂肪40%能量)的总scfa水平显著低于低脂或中脂饮食组，这支持了高纤维饮食和低脂饮食在保持足够的scfa水平和长期健康方面的重要意义。 97 值得注意的是，由于粘膜损伤，干细胞暴露于高浓度丁酸会导致丁酸介导的HDAC抑制和干细胞功能受损，这可能会对结肠炎模型的肠再生和伤口修复产生不利影响。 98 然而，由于丁酸盐的适当抑制作用，当与腔内潜在的有害成分接触时，干细胞的增殖也受到阻碍。 98 此外，口服菊粉可加重αIL10R诱导的结肠炎，其主要原因是产生丁酸的细菌增多和盲肠丁酸盐水平升高，说明肠毒素的过量产生可能会对宿主产生不利的影响。 99
SCFAs被认为是肠道内最丰富的微生物源代谢物，具有较强的抑制肠道炎症、抵御病原体入侵和维持屏障完整性的能力，主要通过激活GPCRs或诱导其对HDACs的抑制作用来进一步影响基因表达。
SCFA介导的宿主代谢调控 令人信服和不断积累的证据已经解决了肥胖或代谢性疾病动物模型中微生物衍生的SCFA与代谢紊乱之间的联系和因果关系。 100 ,101 此外，长期(6个月)HFD后，健康青年的粪便SCFA水平显著降低. 97 47 然而，这项研究不足以强调某些SCFAs与2型糖尿病之间的因果代谢联系。一些方法，如基因组全基因分型、肠道元组测序和粪便SCFA水平分析，在相互结合使用时是强有力的，并证明丁酸能改善胰岛素反应，而丙酸的生成或利用方面的不足则会增加2型糖尿病的风险。 102
机械上，SCFAs通过调节食欲和能量摄入来防止肥胖。首先，SCFAs刺激无食欲激素的产生。动物和人类的研究都表明，肠道管腔中乙酸和丁酸水平的提高刺激了肠内分泌L细胞产生GLP-1和空腹肽YY(PYY)，从而显著减少了食物的摄入量。 47 ,103 ,104 ,105 此外，SCFAs对能量摄入的抑制部分依赖于中枢神经系统(CNS)的相关机制和肠-脑轴。的确，迷走神经传入的化学感受器可能会感觉到SCFA或肠道激素，如GLP-1，从而可能支配锐器大脑，并最终降低食欲。 106 急性口服丁酸盐可抑制神经肽Y表达的食欲神经元的活性，最终导致食欲减退和饱腹感。 107 醋酸纤维素水平升高可能通过抑制5-AMP激活激酶在下丘脑产生厌食作用. 108 ,109 然而，另一组人却得出相反的结论，即HFD上啮齿动物体内乙酸含量的增加激活了副交感神经系统，从而提高了ghrelin和葡萄糖刺激的胰岛素分泌，从而引发饥饿、胰岛素抵抗和高甘油三酯血症。 110 另外，微生物源乙酸似乎增强了肝脏的葡萄糖生成，最终支持了Toll样受体5(TLR 5)缺乏的小鼠的代谢综合征的发展。 111 因此，醋酸对宿主代谢的影响还有待进一步研究。
此外，丁酸和丙酸可刺激肠糖异生(IGN)维持葡萄糖和能量平衡。更确切地说，丁酸能上调IGN基因的表达，而IGN基因的表达依赖于cAMP介导的机制.然而，丙酸本身是IGN的底物，它通过门脉周围传入神经系统中的Gpr41信号来刺激IGN。 112
SCFAs还通过增加能量消耗和脂质氧化，对宿主代谢和体重控制起到有益作用。在HFD诱导的肥胖小鼠中，丁酸能显著降低体重，主要原因是能量消耗增加和分解代谢增加。这种效应与调控代谢的基因(如Pck1)的表达增加和HDAC 3活性显著降低有关，HDAC 3参与了肥胖的发展。 113 丁酸可使肠细胞代谢由糖酵解转变为脂肪酸的利用，从而减轻内毒素血症和动脉粥样硬化的发生。 114 醋酸纤维素也是一种微生物代谢信号，可激活免疫缺陷细胞的天然免疫途径。 果蝇 建立模型，从而促进内分泌肽速激肽的产生，这是优化脂质代谢的必要条件。 115 有趣的是，用抗生素治疗的小鼠棕色脂肪组织的产热能力严重受损，这种表型可被丁酸盐灌胃抵消，为证明肠道微生物体及其代谢物与温度调节之间的相关性提供了一条新途径。 116 这些SCFA氧化代谢的益处是否会在人类身上得到反映，还有待进一步研究。有趣的是，运动产生的乳酸通过循环系统进入肠道，并特别促进了 维氏菌 ，可将乳酸分解成丙酸，从而提高宿主的运动成绩。 117 因此，SCFAs通过调节宿主的饮食行为和能量消耗，对宿主代谢产生有益的影响，改善机体的代谢紊乱，说明SCFAs在肠道-脑轴的意义。
SCFA介导的免疫调节在肠外疾病中的应用 SCFAs可以进入全身循环，以促进肠外组织和肠道之间的额外串扰。具体例子包括以下内容。
首先，SCFAs调节肠-脑轴.SCFA足以消除无菌(GF)小鼠的小胶质细胞成熟缺陷. 118 同样，丁酸能抑制铜诱导的少突胶质细胞脱髓鞘，促进少突胶质细胞分化， 119 揭示SCFAs对中枢神经系统免疫细胞稳态的影响。此外，丁酸在缺血性脑卒中模型中的治疗有效地丰富了 乳杆菌 恢复漏水的肠子。 120 众所周知，SCFA通过上调紧密连接蛋白封堵器来维持血脑屏障(BBB)的完整性。 121 细菌衍生丙酸作为脑内皮细胞表达的FFAR 3配体，通过CD 14介导的方式抑制与非特异性微生物感染相关的TLR途径， 122 强调SCFAs对屏障完整性的影响并不仅限于肠黏膜屏障。 122 补充SCFAs可激活NLRP 6，并进一步恢复受损的肠黏膜屏障，从而抑制高果糖饮食引起的海马神经炎症和神经元缺乏症。 123 这些发现证明了SCFAs在改善中枢神经系统炎症方面的显著作用。
此外，在GF小鼠胰腺β-细胞中还可观察到胰岛素分泌受损和胰岛素分布异常. 124 受损的肠道屏障完整性有助于激活胰岛特异性T细胞在肠黏膜和自身免疫性糖尿病。 125 这些发现强调肠道微生物群与自身免疫性糖尿病之间的联系。健康婴儿肠道中与细菌发酵和SCFA生物合成相关的基因水平比1型糖尿病患者高得多，而且SCFA可能在早期发病的1型糖尿病中发挥保护作用。 126 SCFA已被证明可以通过多种不同的机制减轻非肥胖糖尿病(NOD)小鼠的滑膜炎和1型糖尿病。 127 ,128 乙酸可通过降低边缘区B细胞水平抑制自身反应性T细胞，而丁酸可增强Foxp 3的数量和功能 + Treg细胞通过增加Foxp 3位点乙酰化来维持自我耐受。 127 NOD小鼠口服补丁酸可促进胰腺免疫抑制巨噬细胞和Treg细胞的增殖，对自身免疫性糖尿病有保护作用。 128 一种特殊淀粉膳食来源的SCFAs抑制其丰富和易位的能力 乳杆菌 重子宫 (重子宫 )一种能增强类浆细胞DC和I型干扰素(IFN)通路以促进自身免疫表现的细菌，足以改善系统性红斑狼疮。 129
此外，在异基因造血干细胞移植患者中，粪便细菌中产生丁酸盐的微生物数量较高，与其对呼吸道病毒感染的保护作用增强有关。 130 乙酸酯还通过肺上皮细胞上的GPR 43和IFN-1受体(IFNAR)信号，进一步刺激IFN-β反应，从而对呼吸道合胞病毒(RSV)感染具有保护作用。 131 SCFAs还通过两种互补机制保护流感感染和抑制有害组织免疫病理。SCFA激活巨噬细胞，具有减轻中性粒细胞介导的组织损伤的能力。同时，scfas促进抗病毒CD8。 + T细胞通过增强细胞代谢而发挥作用。 132
SCFA也是通过肠骨轴对破骨细胞代谢和骨稳态的有效调节因子。例如，补充与 鼠李乳杆菌GG (LGG )在小鼠体内，局部和全身性丁酸均能促进肠道和骨髓中Treg细胞的增殖。bm中的Treg衍生转化生长因子-β促进bm驻留的CD8释放wnt10b。 + T细胞，从而刺激骨代谢和骨内动态平衡。 19 丙酸和丁酸可触发代谢重新编程，使破骨细胞转向糖酵解，而牺牲氧化磷酸化，从而防止病理性骨丢失。 133
因此，SCFA对宿主的益处并不局限于肠道，因为它们可以扩散到血流中，从而以gPCR依赖的方式或通过抑制hdac活性与靶组织中的多个细胞通信。值得注意的是，微生物衍生的SCFA的影响可能与上下文有关。SCFAs在炎症环境中发挥有害作用时，在稳态状态下通常是有益的。此外，剂量、持续时间和宿主遗传是决定肠道SCFAs是否触发生理或病理效应的决定因素。 32 ,99 ,111
微生物TRP代谢物 肠道微生物群的某些方面可以将食物成分(Trp)转化为含有吲哚的分解代谢物，以芳香烃受体(AHR)依赖的方式调节免疫系统，从而促进肠道和全身的动态平衡(补充表)。 2 ).
人类获得色氨酸，这是一种必不可少的芳香氨基酸，主要来源于富含蛋白质的饮食(包括鸡蛋、金枪鱼、肉、奶酪、豆类和坚果)。 134 在胃肠道，色氨酸主要通过三种途径分解。 135 ,136 ,137 ,138 最初，90%以上的膳食色氨酸在免疫细胞和上皮细胞中以吲哚胺2，3-双加氧酶-1(IDO 1)依赖的方式代谢成kynurenine(kynurenine，Kyn)。 135 ,136 然后，特异性肠道菌群将TRP转化为吲哚和吲哚衍生物，作为内源性生理AHR激动剂。 137 最终，5-羟色胺(5-HT)等Trp代谢产物通过Trp羟化酶1在肠嗜铬细胞中产生。 138
Trp代谢物抑制肠道炎症和肿瘤发生 首先，人们充分认识到，微生物的Trp代谢物，即吲哚及其多种衍生物，在改善肠道炎症和给予保护以AHR依赖的方式预防癌变方面起着中心作用。IBD患者肠组织AHR表达减弱。 135 使用AHR缺陷小鼠的研究还表明，AHR信号受损与产生IL-22的ILC3s水平降低有关，最终导致结肠炎的恶化。 139 有趣的是，阿菠萝素(一种AHR激动剂)介导的AHR激活调节miR-302/DNMT-1/CREB信号，从而增加Treg分化，并赋予抗结肠炎的保护作用。 140 另外，IEC-AHR缺失还可能导致Wnt-β-catenin信号传导功能失调，这在很大程度上影响了ISCs向IECS的分化，这是由于IECs的不受限制的增殖，使小鼠容易受到炎症诱导的结肠肿瘤发生的影响。 141 经AHR激动剂治疗后，该表型可被挽救。 141 这些结果突出了AHR在肠内稳态中的重要性。利用caspase募集区蛋白9(一种ibd易感基因)基因敲除小鼠的研究也显示出对病原体的免疫应答受损。 硝基杆菌 随着吲哚-3-乙酸(IAA)水平的降低和ILCs分泌IL-22的不足。 135 进一步破解机制，提高CARD 9的敏感性 −/− IBD小鼠感染IBD的主要原因是其微生物群无法将TRP转化为AHR激动剂，表明CARD 9不仅影响肠道微生物组分的动态组成，而且影响TRP的代谢。 135 相反，这种不利的表型可以通过定植来抵消。 乳杆菌 能将Trp代谢成AHR激动剂或补充AHR配体的小鼠饮食的菌株。 135 有趣的是，Cyp1A1等细胞色素P 450家族蛋白在小鼠体内的过度表达刺激了天然AHR配体的耗竭和失活，表现出AHR依赖的ILC 3和Th17细胞水平的下降，以及无法抵抗肠道感染，而后者可被AHR配体逆转。 142 一些研究强调了某些微生物TRP代谢物的功能免疫调节能力。例如，肠道共栖 重子宫 促进膳食色氨酸分解代谢为AHR激动剂吲哚-3-乳酸(ILA)。CD4中随后的AHR信号 + 上皮内淋巴细胞(IELs)降低转录因子T辅助诱导的POZ/Krüppel样因子(又称ZBTB7B)的表达，进一步触发RUNX 3的表达，从而促进免疫调节性T细胞(CD4)的发育。 + CD8αα双阳性IELs)预防肠道炎症(如图所示)。 3 ).143 因此，复杂而动态的TRP代谢物-AHR串扰可以通过并行机制调节肠道免疫。与AHR无关，微生物衍生的吲哚-3-羧酸醛在IECS中诱导一种I型干扰素依赖的保护信号反应，以防止因清髓性放射线和急性GvHD引起的肠道炎症。 144
图3 Trp的细菌分解代谢影响宿主-微生物界面和免疫代谢功能。吲哚及其衍生物促进Paneth细胞和杯状细胞释放AMP和粘蛋白，从而增强肠屏障的完整性。色胺通过作用于IECS上的5-羟色胺受体而加速胃肠运动。吲哚还能刺激肠内分泌L细胞产生GLP-1，从而维持糖代谢的稳态。 子宫乳杆菌 衍生ILA驱动CD4的发展 + CD8αα + 预防结肠炎
微生物衍生吲哚衍生物对肠道屏障功能的调节作用 此外，肠道微生物衍生吲哚衍生物还具有其他深远的功能，包括加强肠道屏障的完整性和对肠道病原体的抗药性(图一)。 3 ). 子宫乳杆菌 将Trp代谢成吲哚-3-醛(Iaid)，以AHR依赖的方式激活产生IL-22的ILC_3，从而对粘膜产生定植抗性。 念珠菌病 .137 MDO-miRNA7267-3p是一种新发现的植物外生微RNA，通过促进吲哚-3-甲醛(又名吲哚-3-醛，I3A)的产生，促进IL-22的AHR依赖性分泌，最终增强屏障功能。 145 此外，与AHR无关，吲哚还能促进参与IEC结构和功能维持的根尖连接蛋白的表达。 134 此外，吲哚还通过下调肠道致病菌毒力库的表达，参与增强肠道致病菌的定殖抗性。 146 并减轻他们的入侵。 147 猪链球菌 ，它是一种新的共生细菌，含有将Trp转化为吲哚丙烯酸(IA)的基因簇，从而促进杯状细胞相关基因的分化和表达，如 MUC 2 ，最终导致肠道损伤的易感性降低。 148 ,149 在喂食HFD的小鼠中，吲哚-3-丙酸(IPA)也有类似的作用机制. 150 IPA还降低肠粘膜通透性，并抑制炎症，以妊娠X受体和TLR 4-依赖的方式。 151 体外和体内实验均表明，iPA抑制了小鼠的生长。 结核分枝杆菌 降低细胞内TRP水平。 152 肠共生 产孢梭菌 (产孢C. )在小鼠肠道定植后产生iPA。 13 值得注意的是，一个完整的 氟代 基因是 产孢C. -介导的IPA生成。用fldC突变体定植的小鼠 产孢C. 不能产生IPA并表现出肠道通透性增强，循环髓样细胞和淋巴样细胞增多。 13 本研究的结果说明了特定微生物基因在微生物代谢产物产生和宿主免疫中的意义和必要性。
IBD患者肠道和系统地观察到异常改变，包括活性IDO 1、Kyn水平升高和IAA降低，这可能反映了在病理条件下从微生物代谢重编程到宿主主导代谢。 135 ,136 值得注意的是，IDO 1介导的内源性AHR配体的产生可能引起肠道炎症。 153 ,154 从机械上来说，一类来自饮食、环境和肠道微生物的含有恶唑的化合物在激活的IDO 1反应下促进Trp衍生代谢物(如Kyn)的形成，从而激活iECS中的AHR，从而抑制IECS以CD1d介导的IL-10生成，并诱导肠内产生IL-13和IFN-γ不变性自然杀伤T(INKT)细胞介导的炎症反应。 153 总的来说，这些发现提高了我们对环境恶唑酮类分子在肠道免疫中作用的分子机制的理解。关于肠道免疫细胞对IDO1-AHR轴的反应和IDO 1介导的其他动物模型中的功能调节的问题还有待进一步研究。 155
Trp代谢产物对肠外器官的免疫调节作用 由微生物衍生的Trp代谢物可以进入循环系统，从而对解剖上遥远的器官，包括大脑、肝脏和胰腺发挥免疫调节作用(图1)。 4 )。在多发性硬化症(MS)患儿中，Trp和吲哚乳酸的相对丰度与MS的风险呈负相关。 156 尤其是在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)动物模型中，观察到了Trp代谢物成分在中枢神经系统炎症中的保护作用。EAE可以复制星形胶质细胞中Trp缺乏或AHR特异性缺失的许多特征，促使外周炎性细胞向脑内募集，进一步增强星形胶质细胞的致病和神经毒性活动，从而放大局部炎症。 157 ,158 由微生物衍生的TRP代谢产物可通过AHR驱动的机制跨越血脑屏障，进一步调节小胶质细胞和星形胶质细胞的免疫活性。 157 ,159 肠道微生物源Trp代谢产物如吲哚-3-硫酸盐、iPA和iAID信号通过星形胶质细胞中的AHR负调控核因子-κB(NF-κB)的激活，从而抑制细胞因子信号2(SOCS 2)，从而减轻中枢神经系统自身免疫功能。 158 ,160 此外，AHR与编码血管内皮生长因子B(VEGF-B)和转化生长因子-α的基因相互作用，抑制前者的转录，而增强后者的转录。通过这种方式，小胶质细胞的AHR激活抑制了邻近星形胶质细胞对中枢神经系统炎症的反应。 157 ,159
图4 肠道微生物源Trp代谢产物对远距离器官的影响。微生物产生的代谢物可以系统地影响遥远的组织，如大脑、胰腺和肝脏。微生物色氨酸代谢物抑制星形胶质细胞的促炎活性，抑制中枢神经系统炎症。Trp代谢物还增加Treg细胞，同时减少效应T细胞，以防止自身免疫性糖尿病。I3A通过减少促炎细胞因子(如转化生长因子-α、IL-1β和mcp-1)的产生，发挥整体免疫作用，抑制肝脏炎症反应。
此外，微生物衍生的AHR激动剂也对参与自身免疫性糖尿病进展的胰腺免疫细胞发挥作用。机械地，微生物衍生的I3A引起胰腺ILCs产生IL-22。IL-22进一步促进胰腺内分泌细胞表达β-防御素14，通过激活IL-4分泌B细胞上的TLR 2，支持胰腺免疫抑制巨噬细胞和Treg细胞的发育，从而预防自身免疫性糖尿病。 128
近年来，微生物产生的吲哚衍生物对肝脏炎症反应的抑制作用引起了人们的广泛关注。例如，吲哚抑制NF-κB的激活，同时激活Kupffer细胞的NLRP 3信号，对抗LPS诱导的小鼠肝脏炎症反应。 161 IAA通过抑制NF-αB通路和消除趋化因子对细胞的聚集作用，直接抑制脂肪酸和脂多糖诱导的促炎细胞因子(如TNF-β和IL-1β)在巨噬细胞中的产生。 162 在酒精性肝病(ALD)小鼠模型中，IAA可促进ILC 3产生AHR依赖性的IL-22，进一步维持再生胰岛来源蛋白III-γ(REG3G，C型凝集素参与上皮屏障完整性)的表达，从而抑制细菌对肝脏的易位和ALD的进展。 163 总的来说，这些令人鼓舞的发现描述了肠外器官的免疫细胞通过肠道微生物源Trp代谢物通过AHR信号的长距离调节。
Trp代谢物介导的宿主代谢调控 肠道微生物Trp代谢物参与调节无营养激素的生成和葡萄糖及胰岛素相关的代谢。无论是患者还是代谢综合征动物模型都显示肠道微生物群在将Trp转化为吲哚及其衍生物作为AHR激动剂方面存在缺陷。 164 ,165 AHR激动剂或 乳杆菌 天然产生AHR配体的菌株恢复AHR信号，增加GLP-1的分泌，最终改善代谢综合征。 164 此外，肠道IDO 1的缺失或抑制提高了肥胖小鼠的胰岛素敏感性，这主要是由于Trp代谢从Kyn的产生转变为依赖于微生物的吲哚衍生物和IL-22的产生，从而支持了肠道微生物体衍生的AHR激动剂负责影响代谢稳态的观点。 154 的确，结肠内分泌L细胞在短时间接触吲哚后会增加GLP-1的分泌，但这种表型在长时间暴露时被抑制。 166 肠道微生物群产生的Trp衍生吲哚抑制小鼠白色脂肪细胞miR-181家族的表达，改善HFD诱导的肥胖和胰岛素抵抗，突出了肠脂肪轴的一种新机制。 165 I3A通过对肝细胞AHR的作用，抑制细胞因子诱导的脂肪生成，为肠道微生物源性Trp代谢物靶向脂质代谢治疗代谢性疾病提供了可能。 162
Trp代谢物介导的宿主神经递质调控 已经证实某些细菌(如 梭菌 具有Trp脱羧酶，将Trp转化为神经递质色氨酸。 167 微生物源色胺是肠上皮细胞表达的5-羟色胺受体4(也称为5-HT受体4，5-HT)的配体。 4 (受体)，促进细胞内cAMP水平的升高和肠道液体分泌的增加，从而加速胃肠运动， 168 ,169 表明在胃肠动力障碍如肠易激综合征(IBS)中的治疗潜力。
由于GPCRs与无数微生物及其代谢物密切相互作用，并发挥重要的生理功能， 170 利用潜在的宿主gpcr进行高通量活性筛选，可以有效地缩小复杂的代谢产物库，并确定负责任的效应肠道细菌及其相应的生物活性微生物代谢产物，这些微生物代谢物能够同时激活特征良好的和孤儿的gpcr。 171 例如, [医]棉铃虫 (M.Morganii 一种新发现的肠道细菌，从膳食组氨酸中产生组胺以增强胃肠动力。这一有益作用类似于色氨酸衍生色胺。 171 [医]棉铃虫 可转换 L 苯丙氨酸(L-PHE)转化为有效的精神活性微量胺类苯乙胺，通过血脑屏障，与单胺氧化酶抑制剂联合作用，诱发致死的苯乙胺中毒。 171
与SCFAs类似，肠道辅助性物质产生的Trp代谢物通常具有刺激抗炎途径、维持肠屏障完整性和改善代谢紊乱的能力。某些代谢物，如5-羟色胺和色胺，作为神经递质，有效地调节肠道-脑轴.
次生胆汁酸 肝脏将胆固醇代谢成初级胆汁酸，这些胆汁酸被保留在胆囊中，并从胆囊中释放出来，进入小肠，这些胆汁酸可以被用来溶解饮食脂和脂溶性维生素。大部分原胆汁酸在回肠中被同化并回流到肝脏，有一小部分(~3%)进入大肠，容易被解聚，从而被肠道细菌转化为次级胆汁酸，对宿主免疫产生多种作用。 172
次生胆汁酸对肠道屏障功能的调节作用 次级胆汁酸的免疫调节功能之一是通过多种机制增强肠道屏障功能，包括维持肠道屏障的完整性和抑制病原体的定植。例如，二次胆汁酸脱氧胆酸(DCA)以法尼类X受体(FXR)依赖的方式下调前列腺素E2(PGE 2)的合成，从而促进肠隐窝的再生和伤口修复。 173 补充利尿胆酸(LCA，另一种次生胆汁酸)和熊去氧胆酸(UDCA)的混合物，通过激活FXR-FGF15通路，有利于维持肠屏障的完整性。 174 此外，一些研究表明，特定的细菌来源的次级胆汁酸有利于肠道微生物环境，这是有害的病原体定植。典型的例子是 梭状芽孢杆菌 (C.镰刀 )，它具有一种有益的代谢功能，使初级胆汁酸的7α去羟化成dca，从而产生对病原体的抵抗力。 艰难梭菌 扩张。抗生素介导的特定微生物群的破坏，如 C.镰刀 导致初级胆汁酸的积累，从而增加孢子的萌发。 艰难梭菌 .175 ,176 最近的一项研究为DCA减轻病原体负担的观点提供了相关的支持，并且已经证明口服DCA是起抑制作用的。 空肠弯曲菌 -通过抑制IECS中促炎基因的表达，诱导小鼠结肠炎。 177 此外，dca和LCA也同样显示出对病原体的非殖民化作用。 艰难梭菌 ，尽管dca和LCA通过一种不同的机制增强已知dca和LCA生产者分泌的trp衍生抗生素的活性。 C.镰刀 和 山梨 .178 值得注意的是，微生物源的LCA在致病菌肠道定植过程中是否发挥有益或有害的作用仍是个未知数。事实上，最近有报道说LCA有助于万古霉素耐药的某些生物过程。 肠球菌 (VRE)，包括长链的形成和生物膜的形成，从而促进VRE的扩展。 179 这些研究提供了关于次级胆汁酸如何向其他病原体和宿主细胞发出信号的关键信息，为基于微生物源代谢物的临床翻译的合理设计提供了可能。事实上，口服UDCA治疗 艰难梭菌 感染(CDI)-相关的包囊炎。 180 然而，对生活的利用 C.镰刀 似乎比外源性代谢物给药更有优势，如 C.镰刀 采取双管齐下的方法来抑制病原体，即增强次生胆汁酸，同时减少初级胆汁酸。 61
次生胆汁酸对肿瘤发生的调节作用 次生胆汁酸虽然对肠道屏障功能有积极的影响，但其致癌作用及其机制已成为微生物代谢体分析的热点。结合8项结直肠癌(CRC)患者粪便元体测序研究的Meta分析显示，CRC代谢体产生的次生胆汁酸增多。 181 同样，DCA在多发性息肉样腺瘤和/或粘膜内癌患者中明显升高。 182 hfd诱导dca显著增加，而taauro-β-muricholicacid在lgr5-表达(Lgr5)中触发异常增殖和dna损伤。 + )肿瘤干细胞通过抑制肠道FXR，从而加速CRC的进展。 183 此外，原发性肝癌的发生和发展还受到多种不同机制的调控，如DNA损伤、炎症相关的肿瘤发生、肝毒性等。 184 ,185 并通过减少肝NKT细胞的蓄积来促进免疫抑制性肿瘤的微环境。 186 ,187 ,188 因此，次级胆汁酸对宿主表现出明显的表型效应，包括在维持肠道屏障功能的同时触发肿瘤发生。
微生物衍生琥珀酸酯 人们日益认识到，除了SCFA外，膳食纤维(特别是多糖和低聚糖)的微生物发酵还能产生相当数量的琥珀酸酯，这在传统上被认为是微生物代谢中的丙酸前体和三羧酸循环中的中间体，也是GPR 91的重要配体(也称为SUCNR 1)。 14 (无花果) 5 ).
图5 另外的肠道微生物代谢物调节宿主的免疫和代谢。微生物源琥珀酸酯可促进IGN，提高2型抗寄生虫感染的免疫力.乳酸通过以GPR 81依赖的方式触发ISCs参与肠创伤修复.DAT通过扩增IFN-I信号来抵抗病毒感染.由11种稀有的共源细菌组成的混合物可促进干扰素γ的形成和积累。 + CD8 + T细胞增强抗肿瘤免疫和抗细胞内病原体感染。Uroa可以调节连接蛋白，直接调节上皮通透性。丙酸咪唑阻断胰岛素受体信号通路并导致胰岛素抵抗的发生
琥珀酸盐介导的宿主代谢调控 微生物生成的琥珀酸酯被越来越多地认为是有益于宿主的代谢平衡的协调器。例如，二肽酰肽酶-4抑制剂(DPP-4I)是一种常用的抗糖尿病药物，能促进细菌的大量富集，并引起肠道微生物代谢体功能的改变，特别是促进琥珀酸酯的产生。以这种方式，用DPP-4i治疗HFD小鼠，可改善葡萄糖稳态。 189 与丙酸的性质类似，琥珀酸酯可通过增强果糖-1，6-双磷酸酶(IGN的限速酶)的活性来激活肥胖小鼠的IGN，从而改善胰岛素敏感性和糖耐量，调节体重。 174 ,190 此外，小鼠循环中高水平的琥珀酸迅速驱动棕色脂肪组织的热原呼吸，这种功能通过启动UCP 1依赖的热发生和支持由琥珀酸脱氢酶(SDH)介导的氧化所引起的活性氧(ROS)的产生来保护饮食诱导的肥胖和高血糖。 191 ,192
值得注意的是，与上述观点不一致的是，从人类前瞻性研究中获得的数据显示，肥胖和葡萄糖稳态受损与系统内琥珀酸盐浓度增加同时伴随着产生琥珀酸的微生物群的增加和消耗琥珀酸的细菌水平的降低有关。 193 因此，琥珀酸盐在人体内是否可能作为微生物产生的有害代谢产物，或者在肥胖情况下，肠道微生物群被破坏，肠道通透性异常，是否会导致琥珀酸盐升高，这些都是需要进一步研究的课题。
琥珀酸酯介导的免疫调节 由于琥珀酸在免疫调节中的作用，近年来引起了人们的广泛关注。例如，给予龙眼多糖可提高小鼠的琥珀酸酯在应激条件下的宿主免疫功能，这可能与肠免疫指标如IgA、IL-6、IFN-γ和β的良好改变有关。 194 同样，多酚类化合物与HFD联合作用导致的琥珀酸水平升高，对结肠癌细胞的生长、增殖和血管生成有抑制作用。 195
2018年，实验研究揭示了琥珀酸盐的基本性质；它依赖GPR 91介导对腔原生动物和蠕虫的强有力的2型天然免疫反应，这是有效地驱逐病原体和使宿主恢复稳态所必需的。 196 ,197 ,198 更准确地说，GPR 91表达的簇状细胞是肠道中IL-25的主要来源，因为它能感知和识别来自原核生物和蠕虫的琥珀酸。IL-25升高可诱导IL 2细胞产生IL-13和IL-5，从而促进簇状细胞和杯状细胞的增殖，并可预防抗寄生虫感染。 196 ,197 ,198 ,199 ,200 值得注意的是，丛状细胞对原源性琥珀酸盐的感知依赖于GPR 91，但蠕虫可能以一种不依赖GPR 91的方式激活丛生细胞。 200 另外，FFAR 3(SCFAs的受体)和GPR 91均在丛生细胞上表达，只有琥珀酸盐才能直接调节簇细胞-ILC 2通路。 77
然而，克罗恩病(CD)患者的数据显示，血清和肠道中琥珀酸盐的增加及其受体SUCNR 1在肠道中的高表达参与了CD患者肠道炎症和纤维化的恶化。 201 LPS引起的琥珀酸水平明显升高，这可能加剧炎症。琥珀酸可增强转录因子HIF-1α，支持巨噬细胞产生促炎细胞因子IL-1β。 202 此外，SDH介导的琥珀酸盐线粒体氧化引起代谢方向的改变，使线粒体从ATP合成转向活性氧生成，从而支持促炎症状态。 203 需要进一步的全面研究，以确定琥珀酸酯对肠道免疫和炎症的功能调节作用。
乳酸介导的免疫调节 乳酸(乳酸)是另一种来源于饮食的微生物代谢物，通常存在于牛奶中，它具有广泛的代谢和免疫特性，包括作为hdac抑制剂(细胞更新的基本能源)和信号分子。 14 (无花果) 5 ).
乳酸的口服给药 [医]红豆 引起肠CX3CR1的树枝状延展 + 细胞进入肠腔，以gpr31依赖的方式结合抗原，引发强烈的抗原特异性免疫反应。 沙门氏菌 感染。 204 同样， L.乳酸 对感染的新生小鼠有效减轻肠道病原体的感染负担 霍乱弧菌 从而提高了存活率，这在很大程度上归因于当地大量的乳酸。 205 这些结果表明，乳酸介导的肠道免疫调节可以为肠道致病菌的非殖民化提供支持。此外，由于补充产生乳酸的细菌型共生体，如 双歧杆菌 和 乳杆菌 通过Wnt/β-catenin信号刺激Paneth细胞和肠间质细胞的ISC介导的上皮细胞发育。 206 值得注意的是，缺失GPR 81的小鼠表现为ISC介导的上皮发育受损，表明乳酸以GPR 81依赖的方式协调肠道屏障功能。 206 相反，在 果蝇 肽聚糖识别蛋白-sd的零突变，是过度生长产生的过量乳酸。 L.植物酒石素 激活肠道NADPH氧化酶Nox，从而促进ROS的产生，最终导致肠道损伤和与衰老相关的肠道发育不良。 207 这个例子强调乳酸的有益或有害影响可能取决于剂量、实验模型和宿主免疫能力。
附加微生物代谢物 上述代谢物并不是包罗万象；然而，高分辨率质谱和代谢组学正在迅速发展，这就提供了一个额外的透镜，通过它可以识别与无数疾病有关的其他细菌衍生代谢物(图一)。 5 ).208
附加代谢物介导的免疫调节 其中最明显的例子之一是脱氨酰肌苷(Dat)，它是一种细菌代谢物，来源于黄酮类化合物，由肠道共栖物产生。 奥比辛 ..这种代谢物足以通过扩增IFNAR和STAT 1信号来促进Ⅰ型干扰素的产生，从而提供流感感染的保护。 209 DAT治疗骨髓巨噬细胞触发IFN刺激的基因转录，降低脊髓灰质炎和口腔呼肠孤病毒感染后这些细胞的病毒RNA水平。 210 ,211 这些结果突出了细菌来源的代谢物在对抗病毒感染中的因果作用。类似地，抗坏血酸被认为是一种与CD相关的生物活性微生物代谢物，并通过靶向活化效应分子CD4的能量代谢而诱导T细胞凋亡。 + T细胞 212 此外，循环代谢物，如甲丙戊酸和二甲基甘氨酸，由11种稀有细菌组成的联合体生产。 拟杆菌 )从健康个体粪便中分离，似乎促进了干扰素-γ的系统发育。+ CD8+T细胞，从而对抗细胞内病原体 单核细胞增生李斯特菌 (L.单细胞生长 )增强ICI介导的黑色素瘤小鼠抗肿瘤免疫功能。 43 ,213 这一开创性的研究表明，罕见的微生物群成员对宿主免疫有潜在的深远影响。另一种微生物代谢物是尿蛋白A(Uroa)，它来源于果实中丰富的多酚类物质，通过激活AHR-NRF 2依赖通路，增强屏障功能，改善肠道炎症，上调上皮紧密连接蛋白。 214 最近，在第一阶段的临床试验中，缺乏运动的老年人短期口服补充Uroa是安全的，对改善骨骼肌的健康和延缓衰老有重要作用，这在很大程度上归因于Uroa激活线粒体自噬的能力。 215
值得注意的是，某些微生物代谢物似乎对宿主免疫产生不利影响。例如，精胺、腐胺和组胺抑制NLRP 6炎症小体的激活，减少随后的IL-18分泌，从而损害肠上皮屏障的完整性。 216 同样，微生物体衍生的1，2-丙二醇可增强致病菌中毒力因子的表达，支持肠道定植和病原体的扩张，如 C.牙本质 .217
附加代谢物介导的宿主代谢调控 丙酸咪唑是由2型糖尿病相关细菌产生的组氨酸代谢物，在2型糖尿病患者中升高，并通过抑制胰岛素受体底物(IRS)以p38g/p62/mTORC-依赖的方式抑制胰岛素受体底物(IRS)，从而降低糖耐量和胰岛素信号。 218 同样，含有酪氨酸酚裂解酶的肠道微生物群可以将膳食酪氨酸分解成硫酸苯基硫酸酯。随后，循环中的苯硫酸酯水平升高，通过破坏足细胞、加速肾小球基底膜增厚和诱发蛋白尿，对肾脏产生有害影响。 219 这些结果表明，以负责这些代谢途径的微生物为靶点可以改善代谢性疾病的症状。
总之，除了常见的微生物代谢物外，肠道微生物群产生的大量新的小分子或分解代谢物作为化学信使，向宿主的各个部分传递微生物衍生的信号，促进肠道微生物群与人之间的动态相互作用，并对肠道炎症、自身免疫性疾病、代谢疾病和肿瘤等多种疾病的结果产生工具或有害影响。进一步的全面研究是必要的，以揭示这些额外代谢物的作用和潜在的机制。 220
肠道微生物群与宿主免疫系统的串扰 除了微生物源代谢物对宿主免疫和代谢的调节外，肠道微生物群还与宿主免疫系统(特别是CD4)建立了良好的通讯。 + T细胞)通过多种代谢物无关的机制，如下图所述。 6 .
图6 肠道微生物群与CD4的串扰 + T细胞和ILC 3。特异性肠道微生物群足以诱导Treg、Th17、Th1细胞的发育和血浆B细胞分泌IgA。ILC 3在这种免疫网络中发挥着核心作用，通过排除病原体、维持肠黏膜屏障和抗炎作用来维持肠内稳态。
微生物学对Treg细胞的操纵作用 CD4 + Foxp 3 + Treg细胞被广泛认为是免疫耐受非致病性抗原和抑制由Teff细胞介导的病原体所致组织损伤的不可缺少的组成部分。 40 ,221 ,222 ,223 ,224 Foxp 3 + Treg细胞在肠道固有层大量富集， 225 ,226 ,227 它们由胸腺衍生的Treg细胞组成，这些细胞阻止Teff细胞在宿主体内引起的炎症反应。 222 和外周分化的Treg(PTreg)细胞赋予免疫耐受的非致病性抗原。 40 更准确地说，Foxp 3 + 根据rr相关孤儿受体γt(rorγt)、gta 3、锌指蛋白Helios和受体神经层蛋白1(Nrp 1)的表达，可将肠道中的Treg细胞分为至少三个亚组。 222 ,223 ,228 ,229 (表) 1 ).
表1肠道微生物群和饮食对CD4亚群的影响 + Foxp 3 + 肠内Treg细胞 肠道共生体的扰动与免疫功能障碍有关，部分原因是Foxp 3受损。 + Treg细胞。 230 适应性免疫在GF-和抗生素处理的小鼠中都是稀疏的，其特点是肠道Treg细胞稀少，并且倾向于Th2-、Th1-或Th17介导的自身免疫应答，这种表型可以通过补充微生物体来逆转，表明肠道微生物群对Treg细胞的激活、极化和功能有积极的调节作用。 11 ,228 ,231 一般情况下，接受健康供体微生物群落的小鼠能够诱导出更多的rorγt。 + Treg细胞。 22 在正常肠道微生物群中，CX3CR1 + 单核细胞吞噬细胞(MNP)来源的IL-10有利于Treg细胞的增殖，同时抑制促炎细胞Th1和Th17的增殖，从而抑制肠道对非致病性抗原的炎症反应。 11 有趣的是，野生型小鼠被 肝螺杆菌 (肝 )，一种潜在的致病细菌，支持RORγt的生长。 + Foxp 3 + 以c-maf依赖的方式选择性抑制炎症性Th17细胞的iTreg细胞. 232 ,233 实际上，在肠内平衡的环境中，病原体如 幽门螺杆菌 触发抗原特异性RORγt + pTreg细胞可以抑制Th17细胞的反应，而在炎症条件下，这种细菌能够刺激抗原特异性Th17细胞，从而感知和识别相同的表位。 232 ,234 这些报道赋予了这样一个新的镜头-罗尔γt + pTreg细胞亚群具有潜在的调节肠道Th17细胞型免疫应答的能力，因此具有临床相关性。 228 ,234 ,235 此外，Treg细胞在分化和激活方面的损伤与严重的肠道疾病有关，它允许病原体的扩张，同时抑制有益的共生细菌的生长。 232 ,233 此外，pTreg细胞的消失会对肠道细菌的定植产生不利的影响。 236 机械地，在pTreg细胞缺乏的情况下，微生物诱导的2型免疫反应刺激ILC 2细胞和Th2细胞分泌细胞因子(如IL-13和IL-5)。杯状细胞对这些细胞因子的识别和反应随后产生了抗微生物分子(如Ang4)，从而抑制了边界居住细菌的定植，并损害了特定边界栖息细菌的生态位。 231 ,236
考虑到Tregs在炎症性疾病中的治疗潜力和显著作用，研究人员对诱导程序中“效应”成分的分子特性表现出了极大的兴趣。如上所述，Treg细胞诱导最关键的机制之一是微生物产生的代谢物的刺激作用，即SCFAs。对表观遗传调控的其他机制也作了说明。也就是说，肠微生物群在GF小鼠体内的定植，促进了DNA甲基化适配器uhrf 1在Treg细胞中的表达，促进了Treg细胞的功能成熟和增殖。 237 此外，肠道Treg细胞的分化被微生物依赖的细胞外结构或其自身产物所控制。非致病性小鼠的定植 E. 大肠杆菌 在膜上表达卵清蛋白(OVA)肽触发抗原特异性Foxp 3 + Treg积累 238 与此相符， 脆弱类杆菌 (B.脆弱 )来源的多糖A(PSA)激活Foxp 3上表达的TLR 2 + Treg细胞，增强免疫抑制功能，促进Treg细胞的生长，同时抑制病理Th17细胞的分化。 239 ,240 dc来源的细胞因子，包括白细胞介素-10和转化生长因子-β，通过psa依赖的tLR 2的激活而显著增加，从而进一步促进幼稚的CD4。 + T细胞分化为产生IL-10的Tregs。 241 PSA可以被吸收到 B.脆弱 -产生的外膜囊泡(OMVS)，通过非典型的自噬途径传递给DC。值得注意的是，与IBD相关的基因，如自噬相关蛋白16-样1(ATG16L1)和核苷酸结合寡聚区蛋白2(NOD 2)，是这种OMV介导的免疫调节，以诱导这种途径，防止结肠炎，表明这些基因依赖于肠道内稳态。 242 ,243 事实上，T细胞选择性缺失ATG16L1可引起以Foxp 3受损为特征的自发性肠道炎症。 + Treg细胞和异常的2型对非致病性抗原的反应以及AMPs的减少。 244 同样，IECS中ATG16L1的特异性缺失也可能导致促炎细胞因子的分泌和IECS的凋亡，从而导致慢性结肠炎的恶化。 245 ,246 此外，细菌来源的两性离子包膜多糖以抗原提呈细胞(APC)依赖的方式刺激Treg细胞的分化和IL-10的产生. 247
最近转向详细的机制理解，也已经确定了个别细菌成员或特定的社区，直接促进Treg细胞的发展，在特定的途径。最典型的例子之一是梭菌 ，尤其是Ⅳ、xIVa和XVIII，它们具有很强的诱导肠Treg的能力，这些机制包括scfa介导的诱导、刺激iecs中转化生长因子-β的产生和teff细胞产生IL-2。 58 ,225 ,248 ,249 或激活幼稚Treg细胞的MyD 88/RORγt通路。 27 的确， [医]迷迭香 (肠 )，典型的成员 梭菌 ，通过增强胸腺基质淋巴细胞生成素和转化生长因子-β的分泌，对增加结肠炎小鼠模型中的Treg细胞具有重要意义。 12 ,114 吸引人，鞭毛素，有效的调制器和关键的结构 肠 ，通过激活p38-STAT 1，诱导HIF1a-AS2表达，发挥抗炎作用。 250 尽管如此， 肠 关于宿主免疫的证明，作为口头补充 肠 抗磷脂综合征易感小鼠产生抗人β2-糖蛋白I自身抗体和自身免疫病理。 251
另外，非殖民化 梭菌 毒株也是CD4的策划者。 + T细胞室通过诱导程序促进肠道Treg细胞的积累。上述讨论 B.脆弱 是个典型的例子。值得注意的是，非致病菌的保护作用 B.脆弱 结肠炎部分是以不依赖PSA的方式进行的，细菌鞘脂来源限制了结肠iNKT细胞的扩张。 252 ,253 再殖化 乳杆菌 还与恢复广谱抗生素治疗小鼠Treg细胞的比例和激活DC有关。 254 细胞表面β-葡聚糖/半乳糖多糖 B.双歧 菌株也被认为是负责诱导Treg和通过激活DC上的TLR 2而引起抗炎反应的关键成分。 255 嗜粘菌A. 它被认为是一种潜在的益生菌，也具有促进Treg分化以及增加SCFA生成的特殊能力。 256
总之，这些结果强调了Treg细胞在促进宿主、包含微生物群的数万亿非侵入性共生微生物和正常饮食抗原之间和谐共存的重要性。Treg细胞对此的反应有相当大的重叠。 梭菌 , 乳杆菌 ，和 类杆菌 表明这些有前途的、非常规的益生菌与Treg细胞之间的动态相互作用也有望利用各种有益的辅助性药物来治疗患者的免疫系统缺陷。
微生物学对Th17细胞的调控作用 RORγt + Th17细胞，CD4亚群 + 提毛细胞占肠固有层T细胞的30~40%，是在TGF-β和IL-6或IL-21的作用下诱导的。 257 Th17细胞的生理状态在很大程度上依赖于周围的细胞因子环境。例如，在包括转化生长因子-β和IL-6的环境中分化的Th17细胞，在某些情况下赋予细胞外致病性感染的保护作用，并支持肠屏障的完整性。 155 辅助性Th17细胞还分泌IL-5和IL-13等2型细胞因子，帮助修复急性粘膜损伤。 258
相反，Th17细胞在IL-23和IL-1β暴露后也具有致病活性.病原体诱导的炎性Th17细胞表现出强烈的促炎细胞因子释放倾向，其代谢倾向于氧化磷酸化，类似于炎症效应细胞。 259 从IBD供体中分离到的微生物群落的GF小鼠肠道中的致病性Th17细胞增加，增加了对结肠炎的易感性。 22 结肠炎诱导的Th17细胞和由此产生的IL-17分泌也增加了CDI的风险。 260 此外，肠道微生物诱导的Th17细胞可能以IL-17A依赖的方式诱发怀孕小鼠后代的神经发育异常。 261 在患有多发性骨髓瘤(MM)的小鼠中， 溶肝素前菌 促进小肠Th17细胞的分化及向BM的迁移。相应增强的IL-17在小鼠PC上触发STAT 3磷酸化，激活嗜酸性粒细胞，从而加速MM的进展，表明病理Th17细胞和IL-17对造血恶性程度有深远的影响。 262 值得注意的是，粘膜皮肤病变 白色念珠菌 (C.白念珠菌 )已被描述为人类抗真菌Th17细胞的显性和直接诱导剂。 263 定殖 C.白念珠菌 在肠道内引起全身真菌特异性Th17细胞的强劲增殖，以及IL-17通过中性粒细胞通过血液循环的反应，从而促进粘膜免受病原体的保护，同时也增加了由于以下原因引起的过敏性气道炎症的易感性。 C. 白念珠菌 抵御细胞内流感病毒感染。 264 该研究提供了新的证据，表明微生物诱导的Th17细胞在免疫应答中起着双刃剑的作用，包括其在多种炎症疾病中的致病性，同时以非炎症的方式维持肠道屏障功能。 259 关于哪些额外的外显刺激参与稳态或致病性Th17细胞的发育以及参与这一过程的机制的问题需要进一步研究。
Th17细胞在GF小鼠和抗生素处理小鼠中几乎都缺失。 257 节段丝状细菌 (SFB )主要居住在回肠末端，被认为是 梭菌 肠道Th17细胞的共生体和典型诱导剂。 61 ,265 ,266 定殖 SFB 在小鼠体内，CD70(高)和CD11c(低)细胞刺激Th17易于分泌的分子(包括IL-6、IL-23和TGF-β)分泌较高水平的ATP，导致Th17细胞显著增加。 267 进一步阐明与Th17细胞分化相关的机制，IEC分泌的血清淀粉样蛋白A(SAA)是Th17细胞分化的关键。 268 特别是， SFB 信号通过STAT 3在IECS刺激SAA分泌，从而诱导Th17细胞分化。 268 紧密的物理附着力 SFB 回肠上皮通过促进肌动蛋白重组和上调转录因子C/EBPδ来诱导SAA 1的形成。 269 SAA诱发固有层CD11c + IL-1β和IL-23协同促进IL-2细胞产生IL-2 2。IL-3衍生的IL-22进一步增强cd11c介导的IL-1β的生成 + 髓系细胞促进RORγt的形成 + 伊-17 + Th17细胞 265 ,266 ,268 ,269 一项利用电子断层扫描的研究揭示了另一种 SFB -启动Th17细胞发育的特异性途径和分子。更准确地说，粘附导向的内吞作用将 SFB 细胞壁相关蛋白通过细胞分裂控制蛋白42的同源性机制进入IECS的胞浆。重要的是，SFB 细胞壁相关蛋白足以诱导Th17细胞发育。这，这个 SFB -特异性诱导TH17细胞的方法揭示了IECS和TH17细胞之间的另一个复杂的串扰电路。 270
大鼠的免疫效应 SFB 诱导的Th17细胞具有上下文依赖性。 SFB -介导的Th17细胞分化可对抗与病原体有关的感染，包括 C.牙本质 ,265 肠沙门氏菌 ，和 肺炎克雷伯菌 61 同时恶化自身免疫性疾病如EAE 271 ,272 还有自身免疫性关节炎。 273 不过，是否 SFB 诱导有益的Th17细胞足以对抗肠道致病性感染仍有争议。尽管参与维持肠道平衡， SFB -诱导的稳态Th17细胞在刺激后不能分泌干扰素-γ，不能消除。 C.牙本质 -引起感染 259 值得注意的是， SFB 还通过促进肠淋巴组织的发育和介导IgA反应，对免疫系统的许多其他方面产生影响。 274 因此， SFB 可能通过一个共同的途径影响多种免疫调节反应。Th17细胞相互调控 SFB 通过IL-17R介导的α-防御素、Nox 1和猪的表达。异常的IL-17-IL-17R轴导致肠道失调，允许肠道病原体的扩张，增加自身免疫性炎症的风险。 275
具有抗原特异性的肠道微生物群是诱导Teff细胞类型和功能的重要决定因素之一，这与以下观点一致： SFB 抗原表达 L.单细胞生长 可作为触发IFN-γ产生Th1细胞的有效诱导剂. 276 此外，共生菌还可作为肠道Th17细胞发育的诱导剂。 SFB -独立的礼仪。例如, B.青少年 一种来自人类的共生细菌和20株溃疡性结肠炎(UC)患者的混合菌诱导小鼠小肠Th17细胞，这一过程与回肠上皮粘连密切相关。 269 ,277 此外， 丙酸杆菌 菌株UF1( P. UF1 )，一种从早产儿中分离出来的潜在有益菌株，能显著诱导保护性细菌特异性Th17细胞，并在局部和系统地形成良好的免疫结构，以防止感染。 L.单细胞生长 新生小鼠感染。 277 一项类似的研究用老鼠 P.UF1 促进Th17细胞分化依赖于二氢硫辛酰胺乙酰转移酶的细菌表层(S层)，二氢硫辛酰胺乙酰转移酶是在S层上表达的一种主要蛋白 P. UF1 ..此外， P.UF1 与DC上的SIGNR 1结合，调节肠道吞噬细胞，从而提供对病原体感染的保护， 278 强调 P.UF1 -介导免疫调节在目标感染性肠病中的作用。相反，在实验模型中， 鼠鼠 高盐饮食引起的肠道Th17细胞失调从而导致自身免疫紊乱和高血压。 鼠鼠 .279 ,280 此外，高盐饮食提高了肠Th17细胞和血浆IL-17水平，导致内皮功能障碍和认知功能障碍，导致脑内皮细胞NO生成减少，从而导致饮食与肠脑轴之间的新联系。 281
因此，根据现有的报道，上皮粘附在细菌诱导的Th17细胞过程中起着关键的作用。哪些特定微生物足以刺激潜在致病性或稳态Th17细胞的发育，这一问题仍有待深入研究。如何将促进肠道屏障功能的Th17细胞与那些参与致病性促炎反应的细胞区分开来，是另一个尚未回答的问题。
微生物学对Th1细胞的调控 肠道微生物群对Th1细胞诱导的调控作用也引起了人们的广泛关注。例如, 克雷伯氏菌 通常居住在口腔中的物种，可以通过IECS或DC来异位定植肠道，并优先诱发炎症性Th1反应。 282 从IECS到CD11b的TLR和IL-18信号 − CD 103 + DC子集 克雷伯氏菌 -介导Th1细胞的诱导和IFN-γ表达的增加。 282 此外，微生物衍生产物还参与调节促炎性Th1细胞的诱导。 [医]华氏比洛菲拉 ([医]华氏白僵菌 )具有将解聚牛磺酸转化为亚硫酸盐的能力，亚硫酸盐用于能量代谢。随后的扩散 [医]华氏白僵菌 触发促炎干扰素-γ产生Th1细胞反应，加重IL-10结肠炎。 −/− 老鼠。 283 有趣的是，作为一种自我调节的途径，Th1细胞也能产生IL-10，将炎症性Th1细胞转化为具有调节活性的T细胞， 284 来自微生物组来源的SCFA的信号有可能操纵这种Th1反应，这可能为Th1驱动的免疫疾病的治疗干预提供独特的机会。 64
肠道微生物群与IgA IGA是粘膜表面最丰富的分泌型免疫球蛋白亚型。聚合IgA与肠上皮基底外侧表面的聚合免疫球蛋白受体(PIgR)相互作用，并以胞吞介导的方式进一步转运到根尖表面。IGA通过pIgR分泌组分的蛋白水解被分泌到肠道腔内。 285 非典型性NF-κB-诱导激酶(NiK)信号在DC中的表达是必需的。 286 一般来说，大多数分泌型IgA(SIgA)是以T细胞依赖的方式产生的. 287 具体来说，细菌抗原促进IgA的迁移。 + B细胞从Peyer‘s贴片(PPS)到肠基质层(IgA) + B细胞产生IgA并分泌到肠腔。 288 CCL 28通过刺激IgA抗体分泌细胞(ASCs)的归巢间接促进IgA的分泌。 289 肠道PC也可以通过T细胞无关的机制产生IgA。例如，IEC中的内质网应激以T细胞无关和微生物无关的方式引起腹膜B1B细胞的扩张和激活，导致强烈的屏障保护IgA反应。 290
GF小鼠肠道IgA分泌细胞数量显著减少，IgA的生成也不起作用，而IgA在细菌定植后可以迅速挽救，提示肠道共生菌对局部SIgA生物合成具有重要的刺激作用。 287 ,291 事实上，大量的研究已经证明了特定共生体的复杂机制(如 B.脆弱 ,71 SFB 274 ,292 )小肠中的IL-21信号在诱导IgA特异性应答中起着不可或缺的作用。 SFB ，由于白细胞介素-21受体的缺失减少了生发中心和IgA的数量。 + B细胞与小肠IgA显著降低 + 浆细胞(PB)和PC。 293 隐球菌 [医]产酸 K15 一种乳酸菌，其细菌RNA赋予DC分泌IL-6和IL-10，导致B细胞产生的SIgA在人的粘膜部位增加。 294 有趣的是，肠道微生物群和IgA之间的串扰并不局限于肠道。例如，肠道辅助性物质对血清IgA水平也有明显的影响。肠定植 [医]胡萝卜素 通过诱导小鼠骨髓中IgA分泌PC的形成，提高血清IgA水平，对细菌脓毒症有一定的保护作用。 295 同样，在EAE的发病过程中，补充能刺激IgA分泌的肠道微生物可以促进肠源性IgA的发育。 + PC和PB。这些细胞随后从肠道迁移到大脑和脊髓，并通过分泌IL-10显着地减轻疾病。 296
IGA在防止寄主定植和病原入侵方面发挥着重要作用，这种作用依赖于多种机制。IGA增强肠道物理屏障，IgA包被和聚集腔内抗原，以避免它们直接接触宿主，从而防止粘膜免疫系统中潜在的有害刺激。 287 SIgA对侵袭性病原体具有凝集作用，可通过肠蠕动和粘膜纤毛运动加速病原体清除，或通过下调鞭毛相关基因表达而使微生物群固定化。 297 此外，IgA介导的交联作用使子代细胞聚集在一起，有利于肠道内病原体的清除。 298 此外，如果感染发生在肠道固有层，IgA免疫复合物(IgA-IC)的形成通过选择性增强人CD 103产生的促炎细胞因子，介导免疫耐受转化为炎症反应。 + DCS 299 值得注意的是，微生物来源的ATP阻碍了IgA在小肠中的抗感染作用. 300
IgA除了能对抗粘膜表面的致病性感染外，还能建立和稳定肠道共定植和内部共生。 301 具体来说，共殖因子系统 B.脆弱 调节细菌表面包膜多糖的表达，诱导与IgA的紧密结合，使细菌自身进入肠粘液层，成为肠道微生物的稳定成分。 71
同样，糖化程度较高的IgA也能调节黏液相关功能因子的表达。 拟杆菌 通过识别OVA涂层. 拟杆菌(Bacteroides The Taiotaomicron) (B.泰奥托美龙(Taiotaomicron) )，这增强了肠道定植的能力。 类杆菌 并促进与各门其他成员的互惠互利。 费米克特 .302 IGA缺乏会导致肠道生物失调，有利于肠道微生物群的扩张，具有潜在的炎症特性，同时抑制抗炎分类群的生长。 286 ,303 ,304 IgA缺乏小鼠的研究表明 费米克特 增加 SFB ..与此相一致的是，IgA的缺乏意外地导致了共生细菌的产生。 B.泰奥托美龙(Taiotaomicron) ，通常不能在人体内诱发肠道炎症，从而产生更多与NO代谢相关的基因产物，并增强宿主的促炎反应。 257
有趣的是，IgM抗体同工型对IgA缺乏有部分补偿作用。此外，有一个有趣的可能性，不同的微生物群产生不同的质量不同的IgA反应。也就是说，在IgA条件下，潜在致病微生物可能诱发代偿性IgM反应，而辅助性，如 B.脆弱 有可能显示一种途径，特别是引起IgA而不是代偿性IgM。 303 ,304 ,305
肠道微生物群与ILCs 肠道微生物群在天然免疫系统中的调节作用似乎远远超出了经典的天然免疫细胞。缺乏任何抗原特异性受体的ILCs是新发现的天然免疫系统的一个分支，它们的表型和功能可塑性是由不同的转录因子引起的。 306 ,307 308 ILC 3调节固有层单个核吞噬细胞捕获共同相关抗原的局部过程。
ILC 3是适应性免疫的关键调节因子。传统小鼠白细胞介素3缺乏症导致对细菌群落的破坏性适应性免疫反应。 309 RORγt上MHCII表达的特异性切除 + ILCs可引起对结肠炎的强烈促炎Th17反应，触发自发性结肠炎。 309 如前所述，IL-3衍生的IL-22通过驱动IECS产生SAA和其他诱导TH17细胞所需的因子来刺激Th17细胞的分化。 265 ,268 ,269 还描述了ILC 3和B细胞之间的仪器串扰。IL 3来源的淋巴毒素-α(LT-α)和LT-β诱导肠内微生物区系稳态产生。 310 阐明了ILC 3细胞在宿主-微生物相互作用中的意义，阐明了它们的耗竭和Treg分化的消失导致宿主免疫耐受的丧失。 311 为保持对共菌的耐受性，mhcⅡ表达的ILC 3细胞诱导共生微生物体反应性CD4细胞凋亡。 + T细胞和阻碍共同特异性T细胞反应。 312 微生物感应和巨噬细胞产生的IL-1β刺激IL-3来源的粒-巨噬细胞集落刺激因子的分泌，通过DC和单核细胞产生IL-10促进Treg的发育和免疫耐受。 313 ,314 IL-3衍生的IL-2在维持Treg细胞中也起着核心作用，而Treg细胞又协调了肠内动态平衡.在小肠，巨噬细胞产生的IL-1β通过myd 88和NOD 2介导的微生物感应产生IL-2，从而促进Foxp 3的产生。 + Treg细胞的发育；这一发现提高了我们对微生物区系和IL-1β-依赖轴的理解，ILC 3细胞通过这种轴控制Treg细胞的功能和发育。 315 值得注意的是，OX40L是OX 40的配体，在黏膜ILC 3细胞和肠Treg细胞中表达，从而成为Rag1肠Treg稳态的良好调节因子。 −/− 老鼠。 311 此外，肠DC中的Mincle(Syk-偶联C型凝集素受体)在PPS中的粘膜定植辅助性反应中触发ILC 3细胞产生IL-22。 316 有趣的是，微生物体-ILC 3的结合也涉及到固有层的胶质细胞，以加速肠道的稳定状态。神经营养因子表达的胶质细胞感知细菌信号，产生神经营养因子，通过神经调节受体RET刺激IL-3来源的IL-22分泌，首次描述了肠神经元与天然免疫调节之间的联系。 317 ,318
与显示ILC 3与肠道微生物群直接连接，同时与其他免疫细胞密切相互作用以维持健康的证据一致，ILC 3被认为具有抗炎、肠上皮再生和对病原体的定植抗性，这很大程度上可归因于微生物引起的ILC 3产生的IL-22。IL_3来源的IL-22限制了致病菌铁的可利用性，从而阻碍了细菌的全身生长。 316 IL-22还能增强IECS表面蛋白的表达和岩藻糖基转移酶2的表达，对肠道病原菌具有保护作用。 319 IL-22诱导的上皮细胞Claudin-2的上调有利于肠道病原菌的清除. 320 IL-23-IL-22信号的破坏会损害肠道屏障的完整性，并允许具有独特生物合成和代谢能力的致病微生物的生长，从而导致脂多糖(LPS)和三甲胺N-氧化物等促动脉粥样硬化代谢物的全身性水平增加，从而恶化动脉粥样硬化。 321 LIGT(肿瘤坏死因子超家族成员)介导ILC 3中疱疹病毒进入介质的激活，诱导ILC 3来源的IFN-γ的产生，以屏蔽细菌病原体的感染。 小肠结肠炎耶尔森菌 .322 IL-3衍生的IL-22也能与干扰素-γ协同作用，对病毒感染有保护作用。 323 此外，协同诱导的IL-22的产生还引起了lgr5中STAT 3的磷酸化。 + ISCS促进上皮再生，促进创面愈合。 324 ,325 IL-22是启动DNA损伤后DNA损伤反应的关键，通过激活ISCs中的STAT 3/ATM，屏蔽突变和肿瘤发生，维持基因组稳定性。 326 通过Ep4，PGE 2直接诱导ILC 3产生IL-22，从而产生明显的炎症抑制倾向。 327 在老鼠模型中 C.牙本质 CD 18(β2-Integrin)缺乏症引起的结肠炎使肠道恶化，并导致炎症性损伤，其特点是降低了IL-22，增加了全身细菌负担。这些表型可以通过外源性IL-22来逆转，说明IL-22对肠道炎症具有免疫抑制作用。 328 总之，这些结果表明ILC 3和来源的IL-22在保护肠道微生物群、附加免疫细胞、IECS以及与神经胶质细胞的相互作用以维持肠道内稳态方面具有重要意义。
然而，对于ILC-IL-22信号是否对宿主有足够的益处，人们也得出了不同的结论。在一项具有里程碑意义的研究中，ILC 3通过分泌IL-17和IFN-γ来加重炎症。 肝 感染。 329 与此相一致的是，IL-10受体缺乏症的肠道巨噬细胞以一种依赖微生物的方式刺激IL-22的产生。IL-3来源的IL-22通过有害的中性粒细胞募集进一步触发肠道炎症。 330 白细胞介素-22水平的显著降低与其对抗药性的增强有关。 [医]斑疹伤寒菌 在老鼠身上。 331 同样，在小鼠肠纤维化模型和CD患者中，肠道中的IL-23/IL-22轴以T细胞或B细胞无关的方式促进肠纤维化。细胞实验进一步证实IL-22与转化生长因子-β协同促进纤维化，提示靶向IL-22在肠纤维化中具有一定的治疗作用。 332 IBD相关的肠贴壁微生物群刺激肠CX3CR1 + MNP在MHCII中产生介导OX40L表达的TL1A + ILC 3，引起抗原特异性T细胞和致病性Th1的扩增，从而驱动慢性结肠炎。 333 IL-22能协同ILC 3在胃肠道炎症中的致病作用。 幽门螺杆菌 通过细胞外信号调节激酶途径上调胃粘膜基质金属肽酶-10，使胃炎症恶化并支持 幽门螺杆菌 殖民统治。 334 特别是，Tregs具有对IL 3所致结肠炎的保护作用。 335 潜伏激活基因3-表达的Treg细胞减少CX3CR1诱导的IL-1β和IL-23生成 + 巨噬细胞，通过ILC 3产生破坏性的IL-22，从而减轻疾病。 335
ILC 3被认为是最具特征的ILC谱系，由于其在调节对非致病性抗原的免疫耐受和快速而有力地抵挡潜在的致病刺激之间的微妙平衡而成为免疫领域的焦点，这在很大程度上归因于它们与肠道免疫细胞和肠道微生物的相互作用。为了更深入地描述ILC 3的生物学行为以及相关细胞因子(包括IL-23、IL-1β、IL-22)对ILC 3的影响，还需要进一步的研究。336
肠道微生物组对肠外肿瘤发生及进展的影响 2018年，1 810万多人被新诊断为癌症，影响到全球960万人的生活；因此，癌症可被视为延长预期寿命的最大障碍。337 随着越来越多的人口面临危险因素，全球癌症负担预计会增加。流行病学研究证实遗传易感性， 338 环境因素， 38 ,339 ,340 ,341 代谢紊乱， 342 和/或慢性感染 343 导致癌症的发生。随着我们对肠道微生物群的了解的增加，我们最近发现了有趣的证据，表明肠道微生物在肿瘤的发生和发展中起着重要的作用，尤其是肠外肿瘤，如肝细胞癌， 32 乳腺癌， 33 胰腺癌 344 还有黑色素瘤。 35 我们试图总结最新的数据，显示上述肠外癌症患者肠道微生物区系的改变(表)。 2 ).
肠道失调与胰腺癌 胰腺癌已经成为全球第七大癌症相关死亡原因。胰腺癌的发病率每年都在上升，2018年全世界确诊的新病例约为458，918例。这种癌症与肠道微生物群密切相关，预后极差，5年生存率仅为9%。 337 ,345 胰腺癌的发生和发展部分受某些危险因素的影响，如肥胖、糖尿病、代谢综合征、慢性胰腺炎等。 102 ,126 ,345 ,346 因此，肠道失调被认为是通过肠外机制来促进胰腺癌的发展。
由于邻近的解剖位置，上消化道微生物群可能与胰腺癌有关。 347 一项元分析研究强调， 幽门螺杆菌 感染，一种常见的病原体，在上消化道定居，相当于增加胰腺癌的风险； 348 然而，一项用448例胰腺癌病例进行的嵌套病例对照研究发现两者之间没有关联， 349 一些研究甚至得出了相反的结论。 350 消除混淆因素是解决这些不一致和相互矛盾的联系的战略之一。
在人胰腺肿瘤的微环境中，微生物群是真正存在的。 344 ,351 ,352 ,353 然而，胰腺内的微生物成分可能无法区分胰腺肿瘤和非肿瘤组织。 344 353 此外，瘤内微生物组( 假单胞菌 , 链霉菌 , 萨查多利 , [医]克罗氏芽孢杆菌 )是LTS的预测信号，也与肿瘤内CD8的相对丰度有关。 + T细胞 353 同样，肿瘤内细菌(主要是 γ-蛋白细菌 )在113例胰腺癌患者中，76%存在。 γ-蛋白细菌 在肠道中被认为是一个有代表性的细菌属，并且在十二指肠中大量存在，这表明从十二指肠到胰腺的逆行细菌迁移可能是肿瘤相关细菌的来源之一。 351 通过荧光标记微生物和16S测序，揭示了肠道微生物群向胰腺肿瘤微环境的迁移。 352 此外，丰富的 梭杆菌 属是一个独立的预后因素，不良的临床结果。 354 今后有必要进行研究，以探讨这种瘤内微生物体的存在是导致还是仅仅是功能失调的肿瘤环境的结果，还需要更多的证据来证实这些已鉴定的微生物群并不仅仅是污染的指示。 34 肠道微生物群可以迁移到胰腺中，无论是小鼠还是人，胰腺肿瘤标本中肠道微生物组的相对丰度均显著高于正常胰腺组织。 352 有趣的是，与失调相关的肠道微生物组分的改变与瘤内微生物组分的改变不一致。具体来说，有益的细菌 假龙舌兰 在肠道中随着癌症的进展而不断富集。此外，用来自荷瘤宿主的粪便细菌或 假龙舌兰 发挥作用，即诱导肿瘤进展和肿瘤内免疫抑制。 352 胰腺癌和慢性胰腺炎患者血清抗包膜多糖抗体水平增高。 粪肠球菌 (E.粪便 )与健康志愿者相比，表明感染 E.粪便 参与了胰腺炎相关癌症的发展。 355 同样，另一项对女性胰头癌(PHC)患者胆汁进行微生物学调查的研究显示， [医]肉芽肿 和PHC。相反， 大肠杆菌 和 假单胞菌 SPP.与PHC有强烈的负相关关系。 356 值得注意的是，高级别异型增生的导管内乳头状黏液性肿瘤的特征是高水平的IL-1β和与大量口腔细菌类群共存的囊内细菌，包括 F.核仁 和 二角肉芽肿 表明口腔细菌在胰腺癌囊性前体中的作用。 357 事实上，正如以前所报告的，口腔健康状况不佳，口腔致病性微生物(如 牙龈卟啉单胞菌 和 放线菌 )、牙周炎、牙齿脱位与胰腺癌的发生有密切关系。 350 ,358
抗生素介导的某些有害微生物的耗竭可以减缓肿瘤的进展。 344 ,352 在小鼠异种移植模型中，口服抗生素可显著降低无菌移植瘤的生长和进展，表明肠道微生物群对胰腺癌的影响与胰腺内/瘤内微生物或基质微环境无关。 344 此外，由于肠道微生物群的改变，肿瘤微环境内的免疫反应也可能发生改变。最初，肠道微生物和代谢物诱导的炎症持续促进胰腺癌的发展，正如动物模型中报道的那样，革兰氏阴性菌产生的脂多糖可以通过TLR 4激活促炎症因子NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶信号，从而促进胰腺癌的发生。 359 此外，某些肠道和胰腺内细菌的积累促进了一种耐受性免疫抑制微环境，有利于癌症的发展和免疫治疗的抗药性。例如，抗生素介导的细菌消融导致免疫抑制CD 206的数量减少。 + M2样肿瘤相关巨噬细胞(TAMS)在增加m1样巨噬细胞的同时，增强CD4的Th1分化。 + T细胞和CD8 + T细胞活化，从而增强抗肿瘤免疫。 352 ,360 同样，抗生素介导的肠道微生物群的消除也显著提高了IFN-γ产生的Th1细胞的水平，同时减少了IL-17A和IL-10产生的T细胞，从而减轻了胰腺肿瘤的负担。 361 微生物学对化疗和免疫治疗的临床反应也有调节作用。具体来说，肿瘤内细菌 γ-蛋白细菌 具有将化疗药物吉西他滨代谢为非活性形式的能力，从而促进耐药性，抗生素环丙沙星治疗可逆转耐药性。 351 ,352 同样，口服抗生素对肠道微生物群的耗竭作用是通过上调细胞程序性死亡蛋白1(PD-1)的表达来加强检查点靶向免疫治疗的。 352
肿瘤基质产生的胰腺星状细胞(PSCs)在胰腺肿瘤微环境中发挥着重要作用。 350 肠道微生物群通过激活PSC促进肿瘤进展的假设值得进一步的实验和探索。进一步的研究是有必要的，以探讨肠道微生物群的成功调制是否有可能提高胰腺癌的治疗效果。在临床应用之前，需要进行更多的人体研究。
肠道异常与肝细胞癌 肝癌是全球第二大与癌症相关的死亡原因，肝癌占所有原发性肝癌病例的90%左右。 362 在男性和女性中，肝癌发病率的上升速度比任何其他癌症都要快。据估计，在美国，到2019年将有42，030例新的肝癌病例和31，780人死亡。 363 HCC通常是在晚期诊断的，其预后不良(总死亡率为0.95)，部分原因是缺乏早期特异性症状以及缺乏有效和准确的诊断生物标志物。 364 未经治疗的肝癌患者的总体中位生存期为4个月，从晚期癌症的2个月到早期癌的14个月不等。 365
肝癌的发生与一个或多个危险因素有关，主要由长期感染乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的恶性循环所驱动，占肝癌病例的60-85%。 363 ,366 ,367 近年来，越来越多的证据表明，代谢紊乱(包括肥胖、2型糖尿病或高血压/血脂异常、非酒精性脂肪肝和代谢综合征)将成为肝癌最重要的危险因素，在世界某些地区有可能超过其他病因。 368 ,369 大约75%的营养丰富的血液流经肝脏是从肠道通过门静脉；因此，肝脏始终暴露在肠道微生物组分和代谢物。 186 因此，人们越来越意识到肠道失调在肝癌的发生和发展中起着至关重要的作用。 370 此外，在一项前瞻性研究中，以厌氧菌为靶点的抗生素的使用对接受化疗的HCC患者的无进展生存率(Pfs)和总体生存率(OS)都有不利影响。相比之下，厌氧菌的粪便水平 布劳提亚 与这些患者的预后呈正相关，表明抗生素介导的肠道失调对HCC治疗的影响，以及在肝癌患者中过度使用具有抗厌氧菌活性的广谱抗生素的必要性。 371
目前，越来越多的临床研究发现，HCC患者与健康患者在肠道微生物组成和功能上存在显着性差异，并达成了共识：HCC患者的主要特征是大量的促炎菌和相对较少的SCFA产生菌。 364 ,372 ,373 ,374 ,375 ,376 这些报告为通过肠道微生物相关生物标志物早期诊断肝癌的无创方法的发展奠定了基础。基于肝细胞癌患者肠道微生物群功能和组成发生异常变化的临床证据，科学家们对肠道微生物群对HCC的发生和发展的确切机制产生了极大的兴趣(图一)。 7 )。例如, 肝 一种常见于小鼠盲肠和结肠粘膜的致病性肠道细菌，已在人肝癌组织标本中检测到。 377 ,378 ,379 ,380 实验研究表明，细胞膨胀毒素是其功能亚基之一。 肝 ，通过激活Wnt/β-catenin和NF-κB通路，促进衰老和内增殖，增加p21和Ki-67的表达，促进肝癌的发生发展。 381 ,382 ,383 此外， 大肠杆菌 在肠道内可能触发肝癌的发生。 372
图7 肠道微生物体及其代谢物影响肝癌发生和发展的机制。失调和漏肠通过不同的机制促进肝癌的发生和发展。微生物源性LPS可加重肝脏炎症和纤维化，并以TLR 4依赖的方式促进肝细胞增殖。DCA诱导hSCs DNA损伤和SASP，并与LTA协同作用减弱CD8的抗肿瘤活性。 + T细胞此外，DCA还下调了CXCR 6的积累。 + NKT细胞在肝脏肿瘤微环境中的作用，有利于肝脏肿瘤的生长。
肝脏可以表现出一系列的病理变化，如肝脏炎症，成纤维细胞增殖和肿瘤发生后，持续刺激微生物来源的代谢物或成分，如LPS。 384 无论是小鼠还是肝癌患者，其特点都是肠道屏障完整性下降，肠道功能失调，以及高水平的循环脂多糖(LPS)，这是导致肝脏纤维化的一种炎症诱因。 384 ,385 在二甲基亚硝胺诱导的肝癌发生过程中，由于肠屏障功能衰竭，LPS可通过多种机制进入肝脏，与肝细胞、肝星状细胞(HSCs)和枯否细胞(Kupffer)结合TLR 4。 386 ,387 在HSCs中，LPS/TLR 4通路触发了肝细胞外调素的上调，该家族属于表皮生长因子家族，对肝细胞具有较强的促分裂作用，从而抑制肝细胞凋亡。 386 ,388 此外，Kupffer细胞中LPS/TLR 4的激活可引起促炎症介质(如肿瘤坏死因子-α和IL-6)的分泌，进一步增加肝窦通透性和代偿性肝细胞增殖，从而促进肝癌的恶化。 387 此外，IL-6的过表达激活了JAK/STAT 3，促进了产生IL-10的M2巨噬细胞的极化，可能引发肝癌的侵袭、转移和耐药性。 389 ,390
有趣的是，在结扎胆管的小鼠中，穿心莲内酯可以抑制Kupffer细胞和HSCs中LPS/TLR 4的激活，从而抑制LPS刺激的炎症反应。 391 同样，5-HT3受体拮抗剂-共生微生物源格拉司琼通过抑制巨噬细胞促炎细胞因子的过度表达而对肝脏产生抗炎作用，这种作用依赖于抑制LPS/TLR 4介导的NF-κB活化和磷酸化-p38(P-p38)在巨噬细胞中的积累。 391
如前所述，肥胖已被确认为肝癌的主要危险因素。在由dmba和hfd(dmba-ffd)联合驱动的非酒精性脂肪性肝炎所致肝癌小鼠中，革兰阳性菌(G)显著增加。 + )，特别是 梭菌 团簇，以及血清DCA水平，通过介导ROS的产生而导致DNA损伤。 184 ,185 DCA的肠肝循环可引起肝细胞DNA损伤和衰老相关分泌表型，以及炎症因子和促癌因子(如IL-6和IL-1β)的分泌，从而导致肥胖相关肝癌的发生。 184 此外，脂铁杉酸是G中的主要细胞壁成分。 + 细菌与DCA协同作用，通过与TLR 2结合激活NF-κB，上调环氧合酶2(COX 2)的表达。COX 2介导的PGE 2通过与CD8上表达的PTGER 4受体结合而抑制抗肿瘤免疫 + 细胞。 392 这些结果表明，HSCs中的DCA-SASP轴对肥胖相关肝癌的发生发展有重要影响。DCA还能激活肝细胞中的mTOR通路，诱导肿瘤坏死因子-α和IL-1β的产生以及炎性巨噬细胞的浸润，进而促进肝癌的发展。 393 令人惊讶的是，SCFAs与异常的次级胆汁酸谱协同作用，可以提高异生物小鼠对肝癌的易感性。 32 此外，次级胆汁酸的肠-肝循环也调节肝NKT细胞的数量，从而影响HCC。更准确地说， 梭菌 -来源的次级胆汁酸，如LCA，可抑制干扰素-γ产生的cxcr 6的合成。 + NKTs通过抑制肝窦内皮细胞趋化因子C-X-C基序16(CXCL 16)的表达，形成免疫抑制性肿瘤相关的微环境，从而促进动物模型的肿瘤发生。 186 394 因此，考虑到人与小鼠的差异，对人体肝脏组织中的免疫和代谢进行综合分析是未来临床应用中不可缺少的。在结直肠癌小鼠中，除了原发性肝癌外，一种不健康的肠道微生物群还能刺激转移相关分泌蛋白组织蛋白酶K的分泌，这种分泌蛋白通过Tams的M2极化促进大肠癌的发生发展。 395 有趣的是，在肠道失调的背景下，成群细胞来源的IL-25进入肝脏，然后触发巨噬细胞活化，促进肝癌的发生，并通过趋化因子CXCL 10促进肝癌细胞的迁移。 396
肠道异常是一种重要的白细胞介素-10受体的表达，在肝癌的发生、发展过程中起着重要的作用。这种失调是由多种途径促成的，包括促肿瘤和加速ssp的代谢物的产生，例如从非生物群落中提取的dca，肝接触微生物相关分子模式(Mamp)的增加，以及CD8的减少。 + T细胞和NKT细胞在肝微环境中，以及持续暴露在促进肿瘤的细胞因子中，如IL-25。利用抑制剂来靶向这些微生物来源的代谢物或肠道来源的有害细胞因子是一种潜在的治疗干预措施。
肠道失调与乳腺癌 乳腺癌发生在乳腺上皮组织中，是妇女中最常见的恶性肿瘤。2019年美国有386万例新诊断的女性乳腺癌病例。 397 由于乳房X光片在乳腺癌筛查中的广泛应用以及个性化药物的改进， 398 美国女性乳腺癌患者的总体5年相对生存率已达90.3%，但国际差异很大，发展中国家为66.1%。 399 5%至10%的乳腺癌病例与遗传因素有关，如乳腺癌或卵巢癌的个人或家族史和基因突变(BRCA 1、BRCA 2和其他新的乳腺癌易感基因，如SNX 32、ALK和BTN3A2)。 337 ,400 其发病率上升的原因是非遗传危险因素，这些因素与月经周期不适当、生殖、补充外源激素以及压力密切相关。 337 ,401 值得注意的是，肥胖与乳腺癌发病率之间存在着很强和显著的正相关关系；随着体重指数的增加，患乳腺癌的风险增加了12%。 402
有大量的数据表明肠道微生物群与宿主的肥胖有关，一些临床研究也证实了肠道微生物组分与乳腺癌的关系。乳腺癌患者的特点是肠道微生物多样性减少，肠道微生物数量增加。梭菌 与对照组相比。粪便微生物群随临床分期和组织预后分级的变化也被证明。 403 ,404 ,405 ,406 407 ,408 ,409 ,410 ,411 ,412 412 同样，抗生素介导的共生失调显著增加激素受体阳性小鼠的肿瘤转移，加重乳腺组织炎症。 + )乳腺癌，主要归因于失调引起的乳腺组织中结构蛋白、胶原和巨噬细胞的积累。 413 这些动物研究为抗生素的使用是乳腺癌发展的因果关系的概念提供了相关的支持。然而，抗生素只是一种传统的策略，在小鼠体内诱发长期不健康的微生物。抗生素并不危险，癌症患者或任何需要抗生素的人都不应绝对避免使用抗生素。毕竟，老鼠不是人类，因此有必要进行进一步的研究，以探讨长期使用抗生素与癌症患者在临床实践中的结果之间是否存在因果关系。 413
对乳腺癌动物模型的研究还表明，肠道微生物群的改变通过可能参与系统免疫调节的机制，包括免疫细胞浸润、纤维化和肿瘤相关炎症，对乳腺癌的发生和发展有很长的影响。 414 ,415 ,416 例如，感染 肝 在小鼠体内促进乳腺肿瘤性病变的发生。 414 肿瘤的发生可能是通过激活全身炎症和向乳腺组织输送系统免疫细胞来启动的。 415 另一种解释是致病菌引起的肠上皮屏障受损和肠道渗漏导致了肠上皮细胞的易位。 肝 对乳腺组织的局部炎症反应，从而增加患癌的风险， 415 表明肠道内稳态对宿主健康的深远影响。在.的背景下 肝 -诱发的癌症，中性粒细胞水平的提高被认为是乳腺癌发生和发展的主要因素。 414 临床上，乳腺癌的OS与中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)呈负相关， 417 NLR与晚期复发的风险呈正相关。 418 此外，TLR 5对肠道微生物的识别还通过IL-6上调、动员髓源性抑制细胞和诱导产生抑制性γδT细胞，加重全身促肿瘤炎症，支持免疫抑制性肿瘤微环境。 416 相反，在稳态过程中，肠道微生物触发的CD4。 + CD 25 + Treg细胞能维持免疫稳态，并能显著抑制乳腺癌。 419 补充有益细菌 重子宫 在小鼠体内，通过诱导Treg细胞和下调促炎细胞因子和细胞的水平，保护宿主免受乳腺癌的发生。 420 然而，在促炎条件下，一个减弱的Treg介导的抑制环会导致IL-6和IL-17增强的致癌效应，从而导致更频繁的炎症相关远端癌症。 419 总之，这些研究表明肠道微生物群对全身先天免疫和适应性免疫有不同的影响，从而影响乳腺肿瘤的形成和发展。
肠道微生物代谢物进入全身循环并转移到靶细胞，从而调节乳腺癌的生物学行为。最具特色的例子之一是微生物源身体，它通过抑制肿瘤细胞的增殖、转移和侵袭性以及上皮间充质转换(EMT)来改善乳腺癌。 421 身体还启动了肿瘤细胞的新陈代谢，这些肿瘤细胞通过减少细胞耗氧量而转向糖酵解。 421 此外，微生物来源的LCA也显著减少。 422 与乳腺癌Ki-67指数呈负相关。 423 乳腺癌组织中的LCA(<1μM)浓度以TGR 5依赖的方式部分抑制肿瘤细胞的生长、VEGF的生成和转移潜能。 422 LCA还能抑制脂肪生成。 33 并在生理上浓度大于1M的条件下，触发对乳腺肿瘤细胞的促凋亡作用。 33 ,424 ,425 此外，SCFAs，特别是丁酸酯，由于其在介导癌细胞死亡中的HDAC抑制作用而受到广泛关注。 73 ,426 SCFA通过多种不同的机制，包括细胞周期阻滞和通过活性氧生成和线粒体损伤诱导细胞凋亡，足以减轻肿瘤的负担。 426 以FFAR 2和FFAR 3依赖的方式减弱乳腺肿瘤的侵袭表型。 427
摘要雌激素在人力资源中具有致病性，已被广泛认可。 + 乳腺癌。一组人体肠道生物，即肠道细菌基因的集合，其产物可以代谢雌激素，已被定义为雌虫体。 428 胆汁中分泌的结合雌激素首先被肠道微生物组分的β-葡萄糖醛酸酶解聚，然后再被吸收到外周循环中。循环雌激素与乳腺组织等靶组织相互作用，促进细胞生长和增殖，从而促进肿瘤生长。 429 植物雌激素(又称膳食雌激素)是一种植物源性化合物，通过作用于雌激素受体发挥雌激素或/和抗雌激素的作用，因为它们与内源性雌激素具有相似的结构。 430 然而，与雌激素不同，植物雌激素通过抑制雌激素的合成和代谢，以及抗血管生成和抗肿瘤作用，具有对乳腺癌的保护作用。 431 ,432 肠内酯(Enterolacone，EL)是一种植物雌激素，是膳食木质素的肠道微生物发酵产物。流行病学研究表明，较高的膳食摄入EL前体和较高的血清EL浓度与降低乳腺癌的风险和死亡率，以及更满意的生存时间有关，特别是在绝经后乳腺癌患者中。 433 在动物实验中，EL通过抑制NF-κB介导的炎症发挥其抗乳腺癌作用， 434 转化生长因子-β诱导的EMT， 435 以及癌细胞的活力。 436
肠道微生物群通过其对雌激素代谢、能量代谢和免疫系统抗肿瘤功能的深远影响，潜在地影响肿瘤的发生。
肠外癌和肠道微生物群 肠道微生物群的改变还可能通过调节全身代谢/免疫，对其他肠外肿瘤，如肺癌、前列腺癌和黑色素瘤产生远端效应。例如，一个由11种细菌组成的联合体，包括 B.牙本质 ，建立抗肿瘤免疫，并限制黑色素瘤生长时，接种到GF小鼠。 35 前列腺癌患者与非前列腺癌患者肠道微生物组成及代谢功能存在差异； 437 ,438 ,439 ,440 437 438 口服雄激素受体轴靶向治疗的前列腺癌患者肠道微生物组分与未接受口服雄激素受体治疗的患者相比有显著差异。 438 对肠道微生物群在肺癌发生和发展中的作用的认识和认识非常有限。一项临床试验显示肠道微生物群与肺癌之间有直接的联系。那是, 类杆菌 , 维氏菌 ，和 梭杆菌 肺癌患者粪便样本中与健康人相比有所增加。441 肠道失调可能通过降低丁酸水平而引发肺癌的增殖。 441 在肺癌组织中也发现了细菌的改变，尽管它们的意义仍然不清楚。 链球菌 和 Prevotella 在肺肿瘤组织中富集， 442 和属 维氏菌 和 梅加斯皮拉 可作为肺癌的生物标志物，具有满意的敏感性和特异性。 443 然而，它是一种因果关系，还是某种附加过程的旁观者，目前尚不清楚。机械作用下，局部肺微粒体激活产生白细胞介素17的Vγ6。 + Vδ1 + γδT细胞通过MyD 88依赖的IL-1β和IL-23分泌，从而促进炎症相关肺腺癌的发生. 444 随着肿瘤发生模型的改进和细菌及其蛋白质以及微生物衍生代谢物检测技术的进步，这些微生物的重要性将变得更加明显。如下所述，肠道微生物群的改变会影响肾细胞癌(RCC)、黑色素瘤、肺癌以及肝癌对免疫检查点抑制剂(ICI)治疗的反应。
微生物对肿瘤免疫治疗的影响 T细胞的免疫反应部分受到负调节途径(也称为免疫检查点)的调节。PD-1和细胞毒性T淋巴细胞蛋白4(CTLA-4，又称CD 152)这两个检查点引起了广泛的关注。在病理条件下，CTLA-4和Pd-1在活化的T淋巴细胞上表达，与APCs上相应的配体B7分子结合，Pd-L1在肿瘤细胞上表达，从而产生抑制性免疫信号，从而细化T细胞的活性，协助肿瘤逃避免疫监视。 445 ,446
值得注意的是，Pd-1/PD-L1介导的肿瘤免疫抑制的确切机制仍在研究中。除在肿瘤细胞上表达外，Pd-L1在肿瘤细胞释放的外小体上也有表达。肿瘤细胞分泌的pd-L1表达的外显子可进入外周循环，进一步抑制循环CD8的功能。 + 转移性恶性黑色素瘤患者和荷瘤小鼠模型中的T细胞。 447 因此，抗CTLA-4单克隆抗体(抗CTLA-4mAb)和抗PD-1/Pd-L1单克隆抗体(抗-Pd-1/Pd-L1单克隆抗体)被认为是抗肿瘤药物的重要靶标。抗pd-1/pd-L1单抗能特异性地干扰pd-1与pd-L1的相互作用，从而诱导T细胞介导的肿瘤细胞死亡。pd-1免疫检查点阻滞剂可激活肿瘤浸润的CD8。 + T细胞，通过释放干扰素-γ，刺激肿瘤浸润的DC产生IL-12.DC衍生白细胞介素-12(IL-12)增强Teff细胞清除恶性细胞的能力. 448 抗CTLA-4mAb具有不同的特性.例如，小鼠实验表明，抗ctla-4单抗对肿瘤进展的抑制作用是由于肿瘤内Foxp 3的选择性耗竭所致。 + Treg细胞，而不是传统的机制，这种mAb通过功能阻断CTLA-4和B7之间的相互作用。 449 ,450 ,451 然而，关于抗ctla-4 mAb抑制肿瘤进展的机制还存在一些争议，因为两种抗ctla-4 mAb(ipilimumab和quiremumab)已被证明可以增加肿瘤内CD4的浸润。 + T和CD8 + T细胞无Fopx 3显著改变或耗竭 + 黑色素瘤患者肿瘤微环境中的Treg细胞。 452 目前还有待确定哪些额外的途径可能参与上述单克隆抗体对肿瘤进展的抑制作用，以及哪些其他分子类型参与了对肿瘤微环境的免疫抑制作用。
5种抗Pd-1/Pd-L1单克隆抗体和抗CTLA-4mAb均能成功地治疗多种癌症，与传统化疗相比，OS治疗效果更佳。值得注意的是，尽管ICIS的值得称赞的成就在肿瘤免疫治疗中形成了一个新的范例，但只有少数患者对免疫治疗做出了反应，并取得了显著的缓解。然而，许多患者对这些治疗表现出异质性和难以忍受的反应。抗CTLA-4mAb和抗Pd-1mAb对黑色素瘤的有效率分别为20%和25%. 453 ,454 同样，额外的统计数据显示，ICIS作为一种单一的药物，其应答率在10-35%之间，这与肿瘤浸润的Teff细胞数量有限、检查点破坏和对检查点抑制的持续抵抗有关。 455 456 ,457 ,458 ,459 ,460 肠道微生物群的优化调控足以加强临床前模型对ICIS的治疗反应。 43 ,461 ,462
在临床前模型中，特定的肠道微生物群似乎通过操纵肿瘤的微环境对ICIS的有效性产生了积极的影响。例如，抗生素治疗显着地消除了小鼠黑色素瘤模型对ICIS的反应。 461 然而，与 B.脆弱 或 双歧杆菌 对GF或抗生素处理的小鼠分别逆转抗CTLA-4mAb和抗Pd-L1 mAb的作用。 461 ,462 此外，补充剂对肿瘤的抗肿瘤作用 双歧杆菌 单独治疗可与抗PD-L1治疗相媲美。口服给药 双歧杆菌 结合抗PD-L1治疗，几乎完全消除了黑色素瘤。 461 用11种低丰度细菌混合的小鼠定植(其中7种是 拟杆菌 )从健康的人类供体中分离出来，在不引起副作用(如炎症)的情况下，显著增强了ICI的疗效。 43 然而，这些有希望的实验结果仅限于动物研究。
上述两项研究对人类的翻译相关性已在其他工作中得到证实。ICIS发生前后反复接触抗生素会对免疫治疗效果产生不利影响。例如，在249例非小细胞肺癌(NSCLC)、肾癌或尿路上皮癌患者中，与从未接受过抗生素治疗的患者相比，服用抗生素的患者的临床结果不佳，包括更频繁的肿瘤复发和OS显著下降(20.6个月和11.5个月)， P < 0.001).457 相反，当不使用抗生素时，患者对抗Pd-1mAb的反应率可从25%提高到40%。 457 另一项研究还强调了类似的结论，即抗生素对肠道微生物群的破坏可能损害对ICIS的临床反应，从而导致晚期癌症患者的PFS和OS较差。 463 值得注意的是，临床医生不应将这些相关研究与需要抗生素治疗的病理状态混为一谈，因为并非所有的研究都揭示了抗生素暴露与不能令人满意的ICI疗效之间的联系。
此外，特定的细菌种类与更有利的免疫治疗结果相关。例如，非小细胞肺癌和肾癌患者对抗pd-1治疗反应良好，其特点是粪便水平提高。 [医]嗜粘液阿克曼氏菌 与无反应者相比。 457 与来自无应答供者的微生物组克隆的小鼠相比，GF小鼠接受了来自应答者的粪便微生物移植(Fmt)。 嗜粘菌A. )对抗Pd-1mAb有更好的治疗效果。此外，补充与 嗜粘菌A. 逆转了从无反应者那里接受微生物组的小鼠受损的功效。 457 类似地，晚期黑色素瘤的临床应答者在 普鲁士尼茨 和 梭菌 具有较高的α-微生物多样性和显著延长存活率。相反，类杆菌 临床无反应者很多。 458 有趣的是，当分析另一组转移性黑色素瘤患者经抗pd-1免疫治疗后产生的粪便微生物群时，有明显的高丰度的特殊细菌群(如 B.长时间 , [医]航空科林塞拉 ，和 屎肠球菌 )临床有反应者较无反应者。通过对患者中“有利”和“不利”细菌比例的量化，发现“有利”微生物组与“不利”微生物组>1.5的比例与疗效显著相关。 460 [医]脓毒泽泻 , B. 龙骨 ，和 [医]铜绿假单孢菌 .459 同样，肠道微生物群可能对接受抗Pd-1mAb的HCC患者的反应产生深远的影响。 456 应答者表现出更丰富的分类群和20个应答者丰富的物种(如 嗜粘菌A. 和 反刍动物科 )与碳水化合物分解代谢和产甲烷有关。 456 因此，肠道微生物群在调节机体抗肿瘤免疫、成功操纵和开发肠道微生物群中的作用，可以增强动物模型的治疗效果。值得注意的是，不同的ICI治疗方案对应于转移性黑色素瘤患者肠道优势菌群的变化，说明肠道微生物群与每一种ICI治疗方法之间的关系需要逐一研究。 464 此外，ICIS还发现影响患者肠道微生物组分；据报道，在不同的治疗周期中，接受抗PD-1免疫治疗的患者肠道微生物的动态变化。 465
这些研究也阐明了良好的肠道微生物群所赋予的保护作用的潜在机制。 脆弱类杆菌 通过淋巴结中IL-12依赖的Th1免疫反应，增强抗CTLA-4mAb对黑色素瘤的治疗作用，促进瘤内DC的成熟和增殖。 462 双歧杆菌 也增加CD8 + T细胞反应增强抗Pd-1作用. 460 ,461 以基-67为例 + CD8 + 记忆性T细胞的诱导，微生物体可能解释了抗PD-1免疫治疗的临床效果的改善. 459 + CD8 + CD 103中的T细胞 + DC依赖方式，赋予免疫治疗更高的疗效。 43 [医]嗜粘液阿克曼氏菌 诱导DC来源的IL-12释放，并与CCR 9的增加有关。 + CXCR 3 + CD4 + T细胞进入肿瘤床，伴之以明显减少的Foxp 3。 + Treg细胞。 457 因此，有利于ICIS疗效的肠道微生物群特征与增强全身抗肿瘤免疫和肿瘤内免疫浸润有关。值得注意的是，肠道完整性受损引起的细菌易位足以形成和增强理想的抗肿瘤免疫网络，方法是充当MAMPs/病原体相关的分子模式，与先天免疫细胞上的PRRs相互作用，启动交叉反应性T细胞对抗类似肿瘤抗原的微生物抗原， 466 但它也会对乳腺肿瘤等肿瘤的发生和发展产生不利的影响。 415 ,416 细菌易位引起的全身免疫反应在肿瘤发生、发展和免疫治疗中的作用完全相反，反映了炎症与癌症之间的多方面关系。
上述在临床前模型和人类队列中的研究为我们提供了证据，证明肠道的微生物组成可能对ICIS的治疗效果有预测的临床价值。可能影响研究结果的潜在混淆因素可能也解释了一种现象，即有利于免疫治疗的特定微生物群特征在群体中差异很大，甚至在相同的肿瘤背景下也是如此。 458 ,460 467 468 ,469 关于生活方式，睡眠不足可以通过影响肠道微生物成分来促进代谢性疾病。 470 运动似乎加速了微生物来源的scfa的产生，同时也增加了大量有益的物质。 嗜粘菌A. 以及炎症水平的降低 蛋白细菌 .471 ,472 ,473 慢性应激似乎戏剧性地改变了肠道微生物群的组成，随着促进炎症的细菌的扩张以及肠道通透性的增加。 474 对40株具有代表性的人肠道细菌进行的1000多种药物的高通量体外筛选显示，24%的宿主非抗生素药物抑制至少一个菌株的生长，表明这些药物的胃肠道副作用可能是由于它们对肠道微生物群的影响。 475 非抗生素药物，特别是质子泵抑制剂， 476 抗糖尿病药物如二甲双胍， 477 抗精神病药 475 和非甾体类抗炎药 478 479 如果认为粪便微生物能反映肠道内微生物的种类，则可能会得出误导性的结论，因此有必要探索无创技术，从肠粘膜中收集样品。此外，对肠道微生物群的取样和分析只允许一个时间点，这意味着随着时间的推移，物种或代谢物的存在和/或丰度的差异被忽略。 480 因此，微生物群分析的时间和间隔标准化以及微生物取样点可以解决各种研究结果中的一些差异。收集、存储、排序和分析管道以及实验条件的差异也可以解释这些差异。 481 微生物信号是每个队列固有的，但在功能上是相关的，这意味着这种功能而不是特定的细菌种类更好地描述和预测治疗效果。 481 要寻找作为肿瘤免疫治疗反应预测因子的微生物信号，需要深入研究微生物的功能，并将RNA测序与代谢组学分析相结合，以确定与治疗效果有关的潜在途径。微生物结构(细胞表面抗原、核酸等)与治疗效果之间的协同效应值得进一步探讨。 481
潜在的基于微生物的临床治疗 目前正在努力确定最佳的细菌联盟，并通过积累针对非恶性疾病或癌症动物模型的试验经验来调整肠道微生物群，从而提高治疗效果。对恶性肿瘤的治疗方法能存在于人的肠道中吗？益生菌、FMT或益生菌能成为新的抗肿瘤药物吗？需要对证据进行客观评估，以确定肠道微生物群是否可以被视为一种潜在的癌症治疗途径(表)。 3 ).
粪便微生物移植 FMT是指通过消化道途径将来自健康供者的肠道微生物群通过消化道途径传递给不健康的受者，目的是恢复肠道内稳态或提供新的平衡，以消除或改善疾病。 482 FMT已被官方指南确认为复发性CDI的标准治疗方法，治愈率接近90%。 482 ,483 研究人员也越来越认识到FMT在其他非癌性疾病中的潜力，例如IBD， 484 ,485 ,486 IBS， 487 肝病， 488 和神经精神障碍。 489 因此，从FMT在这些疾病中获得的知识也是新的证据，表明FMT可以潜在地用于癌症的治疗。
与利用FMT开发单一细菌的有限的临床效益相比，一个完整而复杂的群落被一次性移植，这提供了许多潜在的应用和优势。 482 首先，在整体社区移植的背景下，引入的微生物群具有更强的肠道定植能力，因为受体微生物群表现出弱竞争排斥。 490 ,491 此外，FMTs可能会抑制抗生素耐药性的扩散，并增加用于消除剩余的可行抗生素的时间，从而导致病人体内有效和持久的抗生素浓度。 492 在严重感染患者必须使用抗生素的情况下，诸如自体粪便移植等干预措施可能有助于恢复抗生素介导的肠道微生物群的破坏。
虽然这是一个值得称赞的目标，但由于有利的粪便细菌组成的定义不精确，有害微生物群的致病性不明，临床医生不应忽视与FMT相关的OS益处是以其他从供体传染给受体的疾病为代价的， 466 ,493 包括一些轻微的和自我限制的副作用(腹泻，腹胀，腹痛)， 494 ,495 肥胖， 496 感染， 497 ,498 炎症引起的癌变(来自结直肠病人的粪便微生物群促进GF和致癌小鼠的肿瘤发生)， 499 甚至死亡。 500
原则上，为了使FMT在癌症治疗(包括ICIS)中更加可行，应该考虑到几个关键的参数。最初，理想供体的选择仍然是一个关键问题，因为初步证据表明，供体的肠道微生物群特征是癌症小鼠对ICIS的应答率的决定因素。 43 ,457 目前正在对接受ICI治疗的癌症患者进行FMT的一些临床试验(NCT 03353402和NCT 03341143)，这些试验利用了来自完全应答者捐赠者的粪便材料。 490 然而，只要我们能够确定有利于癌症免疫治疗的微生物群，临床医生就应该利用来自健康捐赠者的平衡的粪便微生物，而不是来自患者的非生物微生物。 501 最近，一项随机双盲对照试验表明，供体的代谢特性可以在一定程度上传递给受体，因此，供体代谢条件的选择应被认为是FMT优化的因素之一。 502 事实上，对于哪些特定的细菌种类或细菌组合是增强免疫效果的最佳选择，还没有达成共识，因此需要进一步研究。 43 ,457 ,458 ,460 ,461 值得注意的是，与更丰富的物种共存的低水平的细菌分类群在功能上是潜在的关键。 43 ,503 504 ,505 在环境空气中制备FMT材料的做法深刻地影响了活菌的含量，不成比例地降低了厌氧辅助性物质的含量，从而降低了关键抗炎代谢物的生物合成能力。 505 临床实践中应考虑粪便微生物菌群的给药方法。粪便输注的途径包括口服(通过鼻胃/鼻空肠管或口服胶囊)、灌肠和结肠镜检查。fmt介导对IBS患者的临床疗效被认为因给药途径不同而不同，与多剂量口服包裹fmt相比，结肠镜检查或鼻空肠管给药的可能性增加。 506 尽管如此，一项随机对照试验(RCT)表明，口服包封产品与经结肠镜下分娩的FMT的有效率无显着性差异，口服胶囊化的FMT显示小不良事件的发生率降低，患者的依从性增加。 507 然而，仍有一些问题没有得到回答，例如FMT的最佳剂量和间隔，这可能在不同的癌症人群中有所不同。
微生物代谢物介导的干预 即使我们对肠道微生物源代谢物的分子靶点和生物学意义有了更深入的理解，如果我们要试图将当前的发现与治疗相关的背景联系起来，那么就应该考虑到广泛的关键参数。外源性给药微生物源代谢物似乎在治疗上是可行的。例如，口头说明 B.脆弱 -衍生PSA，称为Symb-104，已通过临床前试验，并正在对IBD患者进行研究。 61 的确，使用候选微生物代谢物(如5-氨基戊酸和牛磺酸)治疗自闭症谱系障碍小鼠，可以改善行为异常，并调节脑内神经元的兴奋性。 16 这些结果共同揭示了微生物体衍生分子在动物模型中的治疗潜力。然而，与所有口服疗法相似，一个相当大的挑战是代谢物在到达所需的组织和细胞之前可能被同化或降解，从而引发自发的副作用。 61 进一步的研究是有必要的，以检查他们的长期安全性在人类。
益生菌 益生菌被认为是活的微生物，在适当的剂量下给宿主提供健康的好处。益生菌 乳杆菌 SPP.和 双歧杆菌 经常出现在众多的产品，如膳食补充剂或药物。 508 在广泛的疾病(如婴儿脓毒症)中，确定和展示益生菌的治疗或预防效果是最前沿的领域。 509 婴儿绞痛， 510 腹泻 511 CDI， 512 和病原体引起的传染病 金黄色葡萄球菌 513 以及苯丙酮尿症， 514 )而不是试图丰富有益的细菌代谢产物。从理论上讲，在肠道内稳定地植入产生代谢物的细菌可以提供长期的治疗选择，因为几个前负荷的细菌剂量可以取代常规的和重复给病人的一个纯化的分子。益生菌可以将分子的生理浓度直接传递给宿主，这就不需要外源性的高剂量化合物和伴随的非靶点效应。 61 有趣的是，补充巴氏杀菌有益 嗜粘菌A. 与补充生活相比，在改善代谢紊乱方面有更好的治疗效果。 嗜粘菌A. .28 目前还不清楚为什么巴氏杀菌细菌在缓解代谢综合征方面似乎更有利。由于大型、多中心、随机、安慰剂对照试验在不同的临床情景和人类亚群体中的频率不高，其他研究的临床数据质量参差不齐，一些出版物可能会偏向于具有阳性结果的研究。 388
在小鼠模型中，益生菌对增强抗肿瘤免疫反应的影响已被证实。例如，口服益生菌制剂Prohep( LGG , 大肠杆菌日产 (ECN )1917年和1：1：1混合物的热灭活vsl#3)导致肿瘤重量和体积显著减少，抗炎细菌水平增加，例如 Prevotella 和 振动杆菌 ..Prohep通过抑制小肠Th17细胞的发育，下调血管生成因子(如ANG 2和VEGFA)的表达，成为炎症和肿瘤内血管生成的负调节因子，从而抑制肝脏肿瘤的进展。 515 益生菌 ECN 1917能促进肿瘤特异性Teff细胞浸润和DC活化，显著阻碍肝癌的生长和转移. 516 抑制作用 乳杆菌 益生菌对乳腺癌进展的作用被认为是由于血清和乳腺细胞中IL-6的减少和IL-10的增强所致。 429 短期管理 约翰逊氏菌(L.johnsonii) 与小鼠淋巴瘤模型中的系统性白细胞遗传毒性减弱有关。 517 与现场补充类似的好处 重子宫 已经在白血病小鼠模型中观察到。 518 补充雾化益生菌能显著增强黑色素瘤小鼠肺转移的免疫力和化疗活性，为益生菌调节远处肿瘤转移提供了一种可能的途径。 519 因此，某些活菌可以激活宿主中的许多信号通路，通过多种机制增强治疗效果，从而启动宿主进一步的免疫调节。 43 然而，目前绝大多数有关益生菌与肠外肿瘤过程有关的证据已在动物模型中得到证实。益生菌的作用已在一项临床试验中测试，该试验是在手术前乳腺肿瘤患者(NCT 03358511)中进行的，目的是评估肠道微生物组成的变化以及CD8的变化。 + 肿瘤微环境中T细胞数。 466 由138例原发性膀胱癌患者组成的先前前瞻性RCT显示，在经尿道电切术治疗的患者中，经尿道电切术后复发率明显降低。 干酪L. 与安慰剂不同的是制剂。 520 个人化益生菌干预作为人类肿瘤持续进展的负调节因子的确凿证据仍有待证实。
尽管存在上述积极作用，但益生菌在DSS诱导的肠屏障破坏过程中不能抑制促炎反应，不能改善肠道屏障功能。相反，它有助于提高IL-1β、IL-6和TNF-α的产量，说明益生菌补充剂在屏障功能受损的情况下具有潜在的危险性。 521 479 ,522 479 ,522 479 因此，如何促进外源性益生菌在肠道内的稳定定植是一个亟待解决的问题。由于肠道中的资源可利用性和本地微生物群的丰富程度是控制稳定的益生菌植入的关键因素， 523 ,524 针对不同益生菌菌株(如营养物质)进行特定环境裁剪的机会出现，以优化益生菌的富集和下游活动。 525 526 ,527
另一种基于微生物群的治疗策略是利用具有修饰细菌功能的综合工程微生物，或者引入全新的基因。工程 ECN 能够表达和分泌Phe代谢酶，这些酶在肠道厌氧环境中被激活，并将Phe代谢成排泄的河豚酸，从而治疗猴子和小鼠的苯丙酮尿症。该菌株已被用于目前正在进行的临床试验，以确定人体的有效剂量。 514 同样，另一种工程益生菌， ECN ，促进NH3转化为 L -精氨酸可减轻高氨血症症状。该菌株已进入第1期临床研究，并在体内显示了安全和剂量依赖性的代谢活性，表明其治疗高氨血症的潜力，包括尿素循环紊乱和肝性脑病。 528 类杆菌 修饰后的卟啉基因簇在含卟啉饲料的小鼠中具有稳定定植的能力，有效地为外源微生物群提供了独特的代谢生态位，为提高目标菌株的有效性提供了一种潜在的策略。 524 然而，在临床实践中实施工程菌治疗之前，仍存在一些障碍。作为基因治疗的一种形式，迫在眉睫的风险是微生物群有可能将人类基因转移到宿主中的其他细菌，从而引发不可预测的后果。随着目前的一系列临床试验在未来几年内结束，将有更多的证据出现。 529
饮食和益生素 个体化饮食改良是维持宿主生理健康的理想策略。HFD与增高相关水曲柳 , Prevotella 减少了α的多样性，97 ,530 高纤维饮食会增加产生丁酸的细菌。 527 额外的饮食类型对特定肠道微生物的影响也受到了广泛的关注。例如，生酮饮食(KD)强调消耗极低的CHO消费量(占总热量摄入量的5%至10%)，并足以提高酮的产量。KD最初用于治疗难治性儿童癫痫。 531 富集 阿克曼西亚 和 对虾 与KD相关，可介导神经保护和抗癫痫作用。 532 ,533 高盐饮食可能会加重小鼠的结肠炎，加速高血压和心血管疾病的发生，而高血压和心血管疾病的发生与肠道免疫稳态和肠道微生物组分的改变有关，包括相对丰度减少。 乳杆菌 SPP.增加 费米克特 /拟杆菌 比率。 279 ,534 这些改变也被发现会对小鼠和人类的免疫反应和新陈代谢产生影响。考虑到这些结果，饮食调整是一种可以改善癌症治疗的额外途径。 181 ,535
然而，由于缺乏使临床医生和患者相信规范化饮食指南，患者可能不遵守预先指定的饮食建议。 394 此外，短时间和强烈的饮食模式调整可以引起肠道微生物群的快速和可重复的改变，但通过长期的饮食干预来调节肠道微生物群落结构和功能是相对困难的。 536 另一个考虑因素是，整个社区中只有一小部分人会对饮食介导的刺激做出足够的反应；因此，需要更多地了解这种反应是否会在宿主体内引发预期的健康结果。 537 另一个尚未解决的问题是如何确定关键的饮食反应微生物组，可以作为预测临床成功的饮食干预。
此外，益生菌被认为是底物(如寡果糖和菊粉)，选择性地支持一种或几种有益的肠道微生物的生长和活性，从而对宿主产生有益的影响。 538 490
在动物模型的研究中，益生素在抑制癌症中以微生物组依赖的方式一直被证明是一种很有希望的作用。例如，注射菊粉型果糖可以恢复肠道微生物群和AMP的表达，从而导致白血病小鼠长期存活，抑制癌细胞增殖和恶病质。 518 在另一种接受菊粉型果糖(ITFs)的肝癌小鼠模型中，肝癌细胞的增殖是通过ITF发酵丙酸产生来抵消的。 539 令人惊讶的是，长期食用长期以来被认为是“益生素”的可溶性膳食纤维(如菊粉、果胶和果糖)，实际上会在40%的T5KO异生小鼠中引发胆汁淤积和黄疸性肝癌，并在TLR 4或NLRC4中引起额外的失调小鼠模型缺乏。此外，这种肝癌在GF-或抗生素处理的小鼠中没有观察到，但可以传染给健康的WT小鼠。产生丁酸的细菌的减少或肠道发酵的抑制导致肠道SCFA的显著降低和对此类HCC的保护，表明肠道失调在HCC的发生和发展中起着决定性的作用。 32 因此，在肠道失调的情况下，长期补充菊粉或/和丁酸可能会导致更令人不安的微生物组成和功能，给宿主的健康带来危害。虽然这项研究是在小鼠身上进行的，但并没有被直接与人类进行类比，但它确实证实了这一潜在意义：在肠道失调患者中，含有益生菌纤维的食物的富集可能因其发酵失调而不健全。单一的益生菌不能为整个肠道群落的平衡生长提供代谢益处。决定益生素在宿主中是否有益或有害的条件可能部分取决于特定的应用场景和客户的实际需求。需要进一步的研究，以全面分析益生素对寄主的多向性影响。
