脓毒症是一种危及生命的器官功能障碍综合症引起的特异表达宿主对感染导致炎症反应失控的免疫抑制。 然而,尽管死亡率高,没有特定的治疗方法或药物疗效高可用于败血症。 虽然改进治疗策略提高了生存率在过度炎症反应的初始状态,最近的趋势在脓毒症显示死亡率发生在一段连续的免疫抑制状态,屈服于继发感染的病人在几周或几个月由于post-sepsis免疫麻痹。 “免疫细胞不受控制的细胞凋亡引起的变更已经被认为是重要的免疫抑制的主要原因。 特别是凋亡的淋巴细胞,包括先天免疫细胞和适应性免疫细胞,与继发感染的风险更高和糟糕的结果。 多个后期研究已经证实sepsis-induced免疫细胞凋亡发生在所有年龄组,包括新生儿、儿童和成人患者中,它被认为是一个主要因素脓毒症的免疫抑制病理生理学。 通过各种策略可以提高治疗的角度针对凋亡生存在脓毒症。 在这篇文献回顾中,我们将重点描述的主要免疫细胞的凋亡过程对生理和分子机制。 此外,进步apoptosis-targeted对脓毒症治疗方法也将被讨论。

• 脓毒症导致失控与免疫抑制炎症反应。

• 免疫细胞不受控制的细胞凋亡引起的变更是一个深刻的免疫抑制的主要原因。

• 通过各种策略可以提高治疗的角度针对凋亡生存在脓毒症。

• 众所周知,免疫细胞的凋亡损耗负责免疫功能紊乱; 然而,如何免疫细胞,包括先天和适应性免疫细胞,改变在脓毒症吗?

• 有哪些具体的分子机制和互动参与免疫细胞的通路调节生理改变吗?

• 有特定的通路和相关因素,可以诊断和治疗靶点sepsis-induced免疫抑制?

脓毒症是一个重大的公共卫生挑战全球由于长期炎症,免疫抑制,易受感染,甚至死亡1。 尽管改善脓毒症的病理生理学和治疗策略的理解,没有具体的代理治疗脓毒症的治疗已批准日期2,3.。

脓毒症的治疗,包括抗生素治疗,呼吸机管理、血糖维护,使复兴的策略,已迅速发展4,5,特别是支持疗法推荐的拯救败血症患者运动6。 然而,一些小说已确定有效的治疗方法,和脓毒症的发病率增加7,81940万年,约有3150万例败血症,严重脓毒症,每年报告和530万人死亡9。 脓毒症与后续多脏器功能不全仍在住院病人死亡率的主要原因,以惊人的速度,它预计将增加在未来二十年10。 更令人担忧的增加率是sepsis-associated重症监护室(ICU)死亡率,这是ICU患者死亡的最常见原因; 严重脓毒症占> 50%的ICU死亡率11。 脓毒症患者住院时间更长,也有八倍的死亡风险比其他住院病人在住院期间12。

一般来说,脓毒症的病理生理学是视为一个初始hyperinflammatory阶段持续好几天,后跟一个免疫抑制阶段所持续的时间更长13。 目前死亡分布表明山峰在早期阶段,虽然震级较低,另一个峰2 - 3个月后,继续增加在未来三年14,15(无花果。1)。 然而,不同的定义和无效的临床策略导致了差异在脓毒症的发病率和死亡率16,因此应该重新定义标准17。 在第三国际共识脓毒症和脓毒性休克脓毒症是临床上定义为一个危及生命的器官功能障碍的条件提供免疫反应引起的感染18。 这些变化的重心病理生理学上sepsis-induced脓毒症患者的免疫功能紊乱和长期结果从致命的生存阶段由于复杂的护理在加护病房19。 脓毒症可以被视为一种病原体和宿主免疫反应之间的死亡竞赛,在病原体寻找失能宿主免疫的各个方面的优势20.。 许多研究已经表明,大量的病人死于败血症有未解决的机会性感染21,22和免疫抑制特性10,23,24(无花果。2)。 几个负责sepsis-induced免疫抑制机制,包括免疫细胞凋亡的损耗,增加表达负面costimulatory分子,增加监管(Treg) T细胞表达,表达的程序性细胞死亡(PD)对CD4 1+T细胞和细胞的疲劳23。 其中,免疫细胞凋亡日益公认为感染性并发症的病理生理学的一个关键因素25,26,27。

早期先天和适应性免疫反应的激活参与脓毒症的发病机制。 高峰在早期死亡率(红线)是由于炎症反应热烈,也被称为“细胞因子风暴”,包括发烧、耐火材料冲击,复苏不足,心脏或肺衰竭。 与此同时,在后期死亡率是由于持续的免疫抑制与继发感染导致器官损伤和/或失败。 虽然更复杂的ICU护理提高了死亡率,病人仍死在后期或几年后由于持续的免疫抑制、免疫功能障碍,或慢性分解代谢

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早期激活先天免疫的第一道防线是抵抗感染和中起着重要的作用的适应性免疫的起始。 然而,在脓毒症中,过度的免疫反应导致几个天然免疫与适应性免疫改变导致长期免疫抑制和增加机会性感染的风险。 在某种程度上,脓毒症可以被视为一种宿主和病原体的免疫反应之间的死亡竞赛,寻求通过损害宿主的免疫防御的优势

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广泛淋巴细胞凋亡发生淋巴(脾、胸腺、淋巴结)和其他器官28导致受损的免疫细胞活动(包括中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞、B细胞、自然杀伤细胞(NK细胞),和树突状细胞(dc))是一个关键因素脓毒症的免疫抑制的发展阶段29。 多项研究报道,阻止免疫细胞凋亡可以显著改善生存10,30.,31。 在本文中,我们将突出sepsis-induced免疫细胞凋亡的重要性,包括先天和适应性免疫细胞的作用在脓毒症的发病机制,改变他们的免疫代谢阶段,临床意义和潜在的治疗干预措施。

细胞凋亡是一种严格监管的细胞死亡,是至关重要的胚胎植入和在成熟发展和组织周转32。 在sepsis-induced免疫抑制,细胞凋亡中起关键作用的选择的免疫细胞的数量和维护功能的免疫反应33。 细胞死亡在先天和适应性免疫系统效益主机下调炎症反应在脓毒症,但免疫细胞的广泛的损失可能会影响主机的能力消除入侵的病原体。 免疫细胞凋亡在内脏相关淋巴组织和淋巴组织中可能导致损耗的免疫细胞,包括单核细胞和巨噬细胞,DCs, NK细胞和B细胞34,导致免疫抑制或继发感染35。 这些免疫细胞的损耗是一个普遍的发现在各年龄组群中出现且尤为引人注目,因为它发生在危及生命的感染时淋巴细胞的克隆扩张应该发生。 尽管循环淋巴细胞进行重要的细胞凋亡,没有明显的细胞凋亡在心脏,肾,肺,和其他实质性器官发生在脓毒症的进展36。 Sepsis-induced免疫细胞的凋亡可能破坏宿主免疫通过无力、潜伏性感染复活,容易继发感染37。 重要的是,淋巴细胞凋亡可能是有价值的大小来决定脓毒症的严重程度。 然而,免疫细胞不同的活动在不同的凋亡信号在脓毒症。 通过细胞凋亡细胞死亡直接导致微血管功能障碍和器官衰竭在脓毒症,与免疫细胞凋亡导致继发感染或免疫抑制。

虽然免疫细胞耗竭是一个关键事件sepsis-induced病理的免疫抑制,负责这个的机制尚未完全了解38。 有一种理论认为脓毒症会影响apoptosis-induced DCs的数量减少,这是最有效的抗原递呈细胞(apc)。 这将导致受损的先天和适应性免疫反应25。 此外,一些关键的细胞的数量大大减少先天和适应性免疫反应可能会影响自适应系统。 另一个理论是,一些因素,包括类固醇,细胞因子(肿瘤坏死因子(TNF) -α,机动性高组盒1蛋白质,FasL,和热休克蛋白),可以通过直接调节细胞凋亡调节活动的caspase-8 death-induced信号复杂或通过改变死亡和生存因素的水平控制Fas凋亡通路。 相反,抗炎细胞因子的释放,如白介素(IL) -10和转化生长因子β,可以加速细胞凋亡。

这个过程最终会导致严重的后果。 首先,对免疫反应,免疫细胞的过度凋亡造成巨大的损失。 例如,巨噬细胞和NK细胞的损耗会损害微生物间隙39,40,从而导致长期的炎症反应。 第二个主要后果是不受控制的细胞凋亡与抗炎免疫细胞产生免疫耐受的属性41。 在细胞凋亡,抑制促炎细胞因子的释放,但抗炎因子的分泌激活,显示从辅助T 1型(Th1)转向Th2细胞因子的生产25,42。 sepsis-induced功能和定量免疫细胞的变化导致淋巴细胞减少,免疫麻痹的进展。

脓毒症会影响几乎所有类型的免疫细胞的功能。 在下一节中,我们将讨论这些不同的免疫抑制效应在不同的先天和适应性免疫系统的细胞。

中性粒细胞

中性粒细胞产生骨髓(BM)和释放到循环最普遍和积分天生的细胞群。 他们是先天免疫的基本元件,对微生物消灭和败血症的生存至关重要43。 中性粒细胞在体循环最丰富的白细胞。 他们也存在于少量在脾脏,肝脏和肺44,45除了大英博物馆,因此他们是早期免疫反应的关键46,47。 此外,中性粒细胞可能函数作为装甲运兵车并协调各病理感染先天和适应性反应48。

在生理条件下,中性粒细胞持续pro-apoptotic49和短暂的粒细胞,进行能源和caspase-dependent细胞凋亡在24 h46。 然而,在脓毒症的早期阶段,中性粒细胞水平迅速增加由于中性粒细胞凋亡的延迟25,高嗜中性粒细胞计数观察动物和脓毒症患者只在第一个24小时引发败血症50。 这将导致持久的嗜中性粒细胞功能障碍,加剧了释放从大英博物馆不成熟的中性粒细胞,中性粒细胞赤字的高潮在氧化破裂51、细胞迁移52,53、补体的激活和细菌清除率54,所有这些导致免疫功能紊乱和持续的炎症(图。3.)。 此外,不成熟的中性粒细胞产生和释放大英博物馆,及其循环加剧延迟细胞凋亡25。 因此,抑制中性粒细胞凋亡在宿主免疫脓毒症可能是有害的,和嗜中性粒细胞浸润组织可能损害器官功能23,55。 例如,中性粒细胞浸润在肺部的病理特点sepsis-induced急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征56。 循环中性粒细胞增加导致免疫反应通过释放细胞因子特异表达和活性氧在传染性网站远焦点,导致多器官功能衰竭(图。4)。 然而,加速细胞凋亡导致炎症决议在几个受伤的临床前模型57,58。

Sepsis-induced免疫瘫痪的特点是免疫缺陷损害宿主免疫力。 淋巴细胞的损失,往往导致作战能力减弱和消除病原体,是一个主要的特性在脓毒症的免疫抑制。 改变引起的免疫细胞功能不受控制的细胞凋亡是一种深刻的免疫抑制的主要原因。 淋巴细胞凋亡,包括先天免疫细胞和适应性免疫细胞,与更高风险的各种疾病的继发感染和糟糕的结局。 如下所示,败血症迅速引发深刻的细胞凋亡在单核细胞/巨噬细胞,树突状细胞,NK细胞,γδT细胞CD4细胞+T细胞和B细胞。 然而,细胞凋亡中性粒细胞是延迟,Treg细胞更耐sepsis-induced细胞凋亡。 免疫细胞耗竭导致细胞凋亡的主要机制是sepsis-induced免疫抑制

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中性粒细胞凋亡的延迟在第一个24小时后脓毒症的起始。 那么中性粒细胞招募和渗透到组织,加重的嗜中性粒细胞功能障碍与持久的免疫功能紊乱和炎症的持久性。 嗜中性粒细胞浸润在肺部的病理特点sepsis-induced急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征的器官功能障碍以及肝脏和心脏。 代表组织学的变化组织苏木精和eosin-stained样本所示(原始放大×400)。 箭头表示中性粒细胞的招聘和渗透到组织

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各种机制调节中性粒细胞凋亡参与脓毒症。 静脉注射脂多糖或内毒素可能增加中性粒细胞的各种基因转录水平,导致中性粒细胞凋亡的抑制59。 中性粒细胞的延迟细胞凋亡与疾病严重程度相关60,而增加细胞凋亡有利于抗击感染出血性休克61。 同时,延迟中性粒细胞凋亡但是加速其他免疫细胞的凋亡可能损害宿主免疫系统通过增加上皮细胞caspase-8脱磷酸化62。 虽然推迟了中性粒细胞凋亡导致中性粒细胞计数增加,一些功能赤字中性粒细胞明显在早期和晚期的脓毒症患者的时间点。 此外,一些功能下降旷日持久的脓毒症63。 更有趣的是,中性粒细胞缺乏症加速医院的发展和继发感染64,这可能是由于细菌清除率和改变肺受损细胞因子的反应65。 目前,中性粒细胞apoptosis-induced淋巴球减少症被赋予更多的关注参与继发性感染的发展和作为一个潜在的预测死亡率在脓毒症后1年66。 一个潜在机制apoptosis-induced淋巴球减少症发生是一些中性粒细胞子集在脓毒症可以分泌过量的il - 10,抑制T淋巴细胞的增殖67。 另一个机制是复杂的中性粒细胞和补充系统之间的相互作用也可能引起complement-induced先天免疫损伤在脓毒症68。 此外,冯Gunten等人报道,死亡的细胞凋亡中性粒细胞的反应刺激(Siglec-9交联)的比例相差很大的病人和感染性休克的不同阶段69。 中性粒细胞功能的可行性和不成熟的嗜中性粒细胞计数作为预测脓毒症也被评估基于延迟中性粒细胞凋亡在感染性动物和病人70。

单核细胞和巨噬细胞

脓毒症的影响在单核细胞亚群一直得到广泛的研究。 最显著的变化在脓毒症是大胆的单核细胞的损伤患者发起“内毒素容忍”并导致糟糕的结果。 单核细胞和巨噬细胞的先天免疫系统的主要组件和编排宿主免疫反应中扮演关键的角色在脓毒症71。 在脓毒症的早期阶段,两种不同的淋巴细胞分泌促炎症因子和趋化因子水平的增加,加重炎症反应72,73并可能导致死亡率增加74。 随着脓毒症的发展,单核细胞和巨噬细胞的过度凋亡可能导致免疫抑制和继发感染或死亡的风险越高22,75。 此外,单核细胞和巨噬细胞功能障碍会导致减少促炎细胞因子的释放,如TNF-αIL-1β,il - 6、il - 12,而抗炎介质的释放,如il - 1受体拮抗剂(IL-1ra)和il - 10,既没有受损,也没有增强(图。3.)76,77,78。 这些变化表明,细胞内信号已经从生产的促炎细胞因子抗炎介质与院内感染和死亡率增加有关14。

除了加速细胞凋亡在脓毒症,还单核细胞功能缺陷导致的病理生理学sepsis-induced免疫抑制,其特点是抑制单核细胞HLA-DR单核细胞中表达79。 单核细胞的减少水平HLA-DR可以视为单核无力的一个标志80,因为它会损害单核细胞的功能81和淋巴细胞增殖减少入侵的病原体82。 值得注意的是,HLA-DR表达式是一个可靠的预测发展的院内感染和死亡率在脓毒症83,84,85,86脓毒症患者,免疫疗法针对单核细胞功能正在开发中87,88。

巨噬细胞在维持和激活宿主炎症反应至关重要89。 传统上,巨噬细胞执行两个最著名的偏振:M1(即。 、炎性细胞因子的表达)和M2(即。 表达的因素,解决或抑制炎症反应)90。 巨噬细胞吞噬作用导致的不平衡,和抗炎细胞因子,导致巨噬细胞的极化M2表型。 这个特点是主要的抗炎细胞因子的释放,如il - 10和IL-1ra,减少促炎细胞因子91。 集体,sepsis-induced大量消耗巨噬细胞可能严重损害宿主抗菌防御,但抗凋亡治疗靶向巨噬细胞通过抗凋亡蛋白,如bcl - 2家族成员的调制,可以有效地改善宿主反应和减少sepsis-induced发病率和死亡率92。

树突细胞

DCs源自BM祖细胞和种子外围组织不成熟的细胞。 他们是最强大的装甲运兵车和识别病原体的起着关键作用,调节免疫反应和炎症93,94通过连接先天和适应性免疫95,96。 DCs分为两种类型:传统的DCs(疾控中心)和血浆DCs(髓样)97。 疾病预防控制中心,如单核细胞,还可以分泌il - 12,而pDCs类似于浆细胞和分泌大量的干扰素(IFN) -α。 DCs,包括血浆髓DCs在脾脏和流通明显减少败血症98。 值得注意的是,DCs的损失似乎在脓毒症的临床结果较差,包括死亡和院内感染99,One hundred.,101。 例如,DCs的数量显著降低的脾脏和肠系膜淋巴结在感染性12 h模型创建通过盲肠的结扎穿刺102。 虽然DCs的过度损耗可以诱导分化的单核细胞进入DCs的加速103,104,它不补偿DCs的过度损耗,和DCs的数量继续减少功能受损105。 表面分子的水平与DCs的功能有关,包括CD40和CD86以及主要组织相容性复合体(MHC)是,明显减少,但释放il - 10往往会增加(图3.)96,106。 这些变化导致幸存的DCs改造耐受性DCs,是DCs无法引起一个同种异体T细胞激活,但是导致T细胞无力或Treg细胞增殖107。 在这种情况下,DCs具有免疫抑制特性,破坏免疫反应是丢失,从而导致失败的激活效应T细胞的免疫反应,最终结果以一种免疫抑制状态和器官损伤105,108。 因此,深刻的损耗DCs已被视为早期预测生物标志物对脓毒症的结果109。

有几种机制DC细胞凋亡的诱导,包括异常激活核转录因子的激活T细胞(NFAT)和细胞外钙的大量涌入2 +和calcineurin-dependent核NFAT易位110。 进一步调查发现,DCs深刻影响的系统性影响严重脓毒症通过toll样受体(TLR)信号通路通过增加类MHC II抗原的表达和costimulatory分子CD80和CD863。 多个报告表明,阻止sepsis-induced DC细胞凋亡或增加DC函数可以提高脓毒症生存111,112,113,这表明防止直流脓毒症细胞凋亡可能是一个有前途的治疗策略。

NK细胞

NK细胞已被大量研究脓毒症由于其低循环但数量高数字组织114; 因此他们对脓毒症的病理生理学的贡献仍不清楚115。 只有5 - 15%的血淋巴细胞不表达特定的受体116。 传统上,NK细胞免疫监管者和被认为是基于CD16分为不同的亚种和CD56表达式117。 在人类中,NK细胞CD3为特征−NKp46+CD56+细胞118。 在正常情况下,NK细胞可以诱导迅速,非特异性的免疫反应对细胞内细菌、化脓性细菌,真菌,原生动物119和病毒感染120,121通过直接对感染病毒的细胞毒性和细胞因子的生产,可以抑制病毒复制。 此外,NK细胞IFN-γ的主要生产商122。 此外,NK细胞发挥重要作用在启动宿主防御和协调先天和适应性免疫反应在脓毒症123。

最重要的变化是,NK细胞的加速细胞凋亡导致循环NK细胞数量的减少124,125在脓毒症,持续几周126。 两个CD56嗨和CD56罗NK细胞种群在改变,这是与脓毒症患者的死亡率增加有关127,128。 更重要的是,NK细胞的细胞毒性作用却降低了40,这有助于sepsis-induced免疫抑制(图。3.)。 此外,减少水平的IFN-γNK细胞的过度凋亡增加引起的继发感染的风险129。

NK细胞的损失直接影响到脓毒症患者的免疫反应,因此可能是一个潜在的治疗目标130,131。 例如,PD-1 /程序性细胞死亡ligand-1 (PD-L1) blockade-based免疫疗法可以使用在sepsis-associated免疫抑制发展由于NK细胞的保护功能的丧失132,133。 因此NK细胞免疫疗法和免疫调节分子专门针对NK细胞及其immunometabolism可以打开一个未来大道目标败血症134。

γδT细胞(γδ)

γδT细胞是一种独特的淋巴细胞数量与一个独特的和广泛的功能。 他们发挥关键作用在保护组织免受细菌、病毒和寄生虫病原体损伤135。 γδT细胞组成的一个小子集T细胞具有不同的T细胞受体(TCR)细胞表面,也就是说,一个细胞组成的一个γ链和一个δ链。 这些细胞表现出先天和适应性免疫的特性和宿主防御中发挥不可替代的作用,免疫监视,和体内平衡136。 γδT细胞导致先天和后天免疫反应在脓毒症,与IFN-γIL-17和其它趋化因子γδT细胞活化后被释放。

在脓毒症患者中,γδT细胞被激活,增加表面CD69的表达和HLA-DR,但是循环γδT细胞的数量明显低于健康者137,138,减少与疾病的严重程度和死亡率最高139,140。 这可能是因为apoptosis-induced失去γδT细胞在肠道粘膜导致更高的易感性继发感染病原体侵入血液循环或腹膜腔(无花果。3.)13。 末梢循环γδT细胞的数量减少了80%141。 廖等人发现function-related标记的变化γδT细胞在脓毒症患者的血液和IFN-γ受损后,γδT细胞表达抗原刺激与脓毒症患者的死亡率有关142。 此外,γδT细胞缺陷损害免疫防御和脓毒症的死亡率增加143。 γδT细胞扩张的人口增加免疫缺陷小鼠的抗细菌感染144。 总的来说,这些发现表明防止γδT细胞凋亡可能减弱炎症反应145的理解,提供新的见解在脓毒症γδT细胞的功能。

CD4+T细胞和相关的亚种

T淋巴细胞是关键元素在所有的适应性免疫反应。 CD4+T细胞是最重要的外周淋巴细胞子集的调制成功的免疫反应,影响先天和适应性免疫细胞通过细胞因子的生产,和细胞间的相互作用146,147。 当面对肽抗原,成熟的CD4细胞+T细胞激活和迅速分裂成若干子集,促进各种免疫反应激活不同的细胞因子的生成和分泌148。 在这些细胞子集,Th1、Th2和Th17细胞是Th细胞的主要代表和进一步探讨。

T淋巴细胞的凋亡是关键在脓毒症的病理生理学和CD4细胞+T细胞可以直接调节宿主应对败血症149。 T淋巴细胞发生细胞凋亡的数量显著降低在脓毒症和更高non-survivors比幸存者150。 其中最值得注意的T细胞缺陷引起的脓毒症是细胞凋亡的发展,CD4细胞的破坏+T细胞群(无花果。3.)151,152。 不受控制的CD4细胞的凋亡+T细胞导致显著的淋巴细胞减少症,这尤其严重,因为克隆扩张克服潜在的致命感染至关重要。 病人死于败血症有CD4的幅度更大+比幸存者T细胞凋亡23。

有几个方法可以预防免疫抑制有针对性的CD4细胞的凋亡+T细胞在动物模型153,154。 值得注意的是,IL-7已经成为一种很有前途的治疗代理,因为它已经发现阻止T细胞耗竭是必要的155。 IL-7政府已经被证明能够有效提高T细胞生存能力和贩运和释放IFN-γ和恢复dth反应召回抗原156在脓毒症改善生存。 另一个前景看好的方法扭转在脓毒症免疫抑制,包括封锁co-inhibitory分子PD-1和PD-L1。 PD-1封锁报道增加释放IFN-γ和防止感染患者T细胞凋亡活跃157。 然而,抑制T细胞凋亡的机制在脓毒症是复杂的,还没有被完全理解158。

不仅CD4的数量+T细胞数量还剩下的淋巴细胞的功能是减少在脓毒症。 脓毒症导致失控apoptosis-induced CD4的损耗+T细胞,一些剩余的细胞呈现不正常或耗尽由于长时间暴露于过度支持和抗炎细胞因子。 CD4+T细胞的疲惫已经被T细胞严重受损的典型效应函数和被发现在脓毒症患者。 脓毒症的特点是时间长的高抗原负载和pro -抗炎细胞因子升高,有助于T细胞疲惫159。 T细胞疲劳和增加死亡率之间的关系在脓毒症是由于免疫瘫痪和二级医院感染160,161。 多个独立的研究报道,封锁PD-1 / PD-L1途径可以减弱T细胞疲劳,增加IFN-γ产量,防止细胞凋亡,改善生存在不同的脓毒症的病理模型162,163,164。 总的来说,这些发现表明T细胞疲惫也在脓毒症免疫功能紊乱的主要病因,逆转的假定的T细胞疲劳是一种很有前途的形态在脓毒症的治疗。

B细胞

B细胞发挥重要作用在适应性和先天免疫反应165。 在生理情况下,激活效应B细胞可以分化为浆细胞或记忆B细胞和体液免疫反应和作为装甲运兵车开车到激活效应T细胞166。 B细胞功能是归属于抗体的产生(Abs)和内存血浆B细胞的发展165。 多项研究证明,B细胞功能受损167,168,以及il - 10的生产169,170表示微生物抗原T淋巴细胞171和交互的细菌与B细胞产品165,172在脓毒症,减弱免疫。 B细胞的相对比例却降低了子集在重症脓毒症患者入院时天,表明B细胞的凋亡诱导173,174。 此外,内毒素引起瞬态损耗的记忆B细胞和监管B细胞循环,但B细胞产生il - 10的功能能力维护(无花果。3.)175。

B细胞的过度凋亡败血症可能涉及多个pathogen-sensing受体和冗余信号通路。 例如,奥克塔维亚等人发现,骨髓分化主要响应基因88 (MyD88)有效地阻止B细胞的凋亡,MyD88缺乏可以显著减少B细胞凋亡,但死亡率显著增加176。 然而,Tubastatin管理,组蛋白脱乙酰酶的选择性抑制剂,恢复B淋巴细胞的比例,显著增加先天免疫细胞和巨噬细胞的百分比177。 因此,治疗针对扭转B细胞耗竭应该积极调查。

Treg细胞

Treg细胞适应性免疫的一个组成部分,抑制效应T细胞的反应子集,帮助保持宽容自体抗原和抑制自身免疫性疾病178。 Treg细胞参与维护外围宽容和免疫过程的控制179,180。 此外,Treg细胞发挥关键作用在控制炎症在许多传染病,包括败血症180,181。 在脓毒症和重要疾病,Treg细胞损害效应T细胞的增殖和功能活动和其他免疫细胞; 例如,Treg细胞抑制单核细胞和中性粒细胞的功能82。

循环Treg细胞数量的增加在感染性休克,特别是在启动后的早期阶段。 此外,尽管这增加后立即观察脓毒症的发病,它坚持只在那些随后死亡182。 进一步研究显示,Treg细胞的增加是由于效应T细胞的损失而不是绝对Treg细胞的增加183。 这些细胞在长期的参与sepsis-induced免疫功能障碍184可能是由于抑制单核细胞功能通过pro-apoptotic机制涉及Fas和FasL通路82。 Treg细胞更容易sepsis-induced细胞凋亡; 因此,Treg细胞的百分比提高脓毒症患者185,186。 细胞凋亡是一个持续的状态,但是Treg细胞更耐sepsis-induced比其他T细胞亚群细胞凋亡1,187的比例,从而增加Treg细胞在早期败血症。 增加Treg细胞群会阻止恢复免疫系统的过度的免疫反应。 重要的是,这些耐药的影响可能是由于缺TLR4和NF-κB信号通路有关188。

高数量的脓毒症患者Treg细胞损害免疫和导致继发感染和死亡率作为先天和适应性免疫细胞(图。3.)。 然而,Treg细胞在感染性损伤中的作用仍有待澄清。 虽然预防Treg细胞凋亡抑制免疫反应或减少生存在脓毒症动物模型,通过anti-CD25移除Treg细胞单克隆Ab政府并没有改善动物的生存模式189。 这可能是因为不仅Treg细胞,而且其他T细胞亚群枯竭。 总之,Treg细胞抗凋亡在脓毒症,所以可能会作为目标免疫调制。

考虑到深刻的损耗引起的免疫抑制发生在脓毒症的免疫细胞,顺序按照控制淋巴细胞凋亡的能力来评估免疫佐剂疗法的疗效提供了有前途的新颖的治疗机会190。 潜在的预防淋巴细胞凋亡在脓毒症的治疗策略已经得到许多动物模型研究的支持。 细胞凋亡的研究首次报告,预防改善脓毒症显示bcl - 2表达的生存是抗sepsis-induced细胞凋亡191。 此外,越来越多的immunoadjuvant疗法防止sepsis-induced免疫麻痹被确认为细胞凋亡相关的。 IL-7和anti-PD-L1已经发现有效的防止淋巴细胞凋亡的影响。 IL-7政府是一个有吸引力的治疗脓毒症,因为它块sepsis-induced IFN-γ免疫效应细胞和神经细胞凋亡增加,细胞因子是一个有效的关键主机响应对入侵的病原体。 这提供了一个潜在的新策略在脓毒症患者的治疗恢复适应性免疫。 这些免疫治疗应该广泛的预防许多细菌和真菌病原体192。 更具体地说,其他代理,如粒细胞集落刺激因子、集落刺激因子、IFN-γ,IL-15 anti-PD-1 / PD-L1, anti-B和T淋巴细胞衰减器将针对危重病人(表中免疫抑制状态1)193。 因此,发展非侵入性成像形态检测和连续跟踪凋亡细胞死亡可能有助于评估immunoadjuvant治疗脓毒症患者的疗效。 这提供了一个明亮的自噬调制的临床应用前景。

受损细胞凋亡加剧sepsis-induced先天和适应性免疫系统的免疫抑制。 因此操纵细胞凋亡可能是脓毒症的新治疗方法。 进一步探索潜在的治疗目标与细胞凋亡有关将宝贵的扭转sepsis-induced免疫抑制。

在这项研究中使用的数据集是可从相应的作者以合理的要求。