被动数字表型的技术进步提供了一个机会，利用可能补充临床评估的新方法来量化神经系统疾病。在这里，我们研究了多发性硬化(MS)作为一种模型神经疾病，以研究生理和环境信号。本研究的目的是评价可穿戴生物传感器与传统的临床残疾测量方法的可行性和相关性，无论是在临床上还是在免费生活的MS患者中。这是一项单一地点的观察队列研究，在一个专门研究MS女士的学术神经学中心进行，共招募了25名患有不同残疾分数的MS患者。患者在三次不同的访问中，在9个身体部位戴上生物传感器时，在诊所接受了监测。生物传感器衍生的特征，包括步态(站立时间，转弯角度，平均转弯速度)和平衡，以及标准化的残疾评分由神经科医生评估。在日常生活中，参与者还会在手腕、脚踝和胸骨上佩戴多达三个传感器长达8周。主要结果是可行性、依从性以及生物传感器衍生指标与传统神经病学家评估的残疾临床指标的相关性。我们采用机器学习算法提取运动和灵巧的多个特征，并将这些指标与传统的神经功能障碍量表(EDSS)和MS功能复合量表(MSFC-4)相关联。在自由生活中，额外收集睡眠措施。23名受试者完成了三次临床考察中的前两次和为期8周的免费生物传感器期。多个生物传感器衍生特征与访问2分时获得的EDSS和MSFC-4评分显著相关，包括移动姿态时间与MSFC-4z-评分(Spearman相关系数−0.546；p=0.0070，包括转向角在内的几个方面(0.437；p和最大角速度(0.653；p=0.0007)。在随后的临床访问中以及在自由生活的环境中，也观察到了类似的相关性。我们还发现了其他被动采集的信号，包括睡眠测量，这些信号与疾病的严重程度相关。这些发现证明了应用被动生物传感器测量技术在临床和自由生活环境中监测MS患者残疾的可行性。

神经系统疾病占全球疾病负担的2%，并且发病率正在上升。1临床护理和治疗试验对神经功能障碍的准确监测仍然是一个持续的挑战，特别是考虑到具备合格的神经学家和评估量表的复杂性。

多发性硬化症(MS)是年轻人非创伤性残疾最常见的原因，2,3被归类为中枢神经系统脱髓鞘疾病。患有多发性硬化症(PWMS)的人会出现视觉症状、步态困难、上肢无力、痉挛、共济失调、疲劳、跌倒、睡眠紊乱和自主神经功能障碍，这些都会显著影响生活质量。3,4,5PWMS的症状和残疾指标通常每3-12个月进行一次神经检查，并对复发进行紧急检查。然而，可能有显着波动的症状，复发，并累积残疾之间的临床访问，但没有很好地衡量这一临床访问时间表。

生物传感器是一种非侵入性的仪器，能够测量各种生理和动力学参数，如整体活动、心率、体温等。许多生物传感器是有源的，并包含惯性测量单位(IMUS)来测量线性和角力。6,7这些信号允许建立模型来描述被试的步态和其他运动参数。一些生物传感器包括光学传感器，如光密度图(PPG)，用于测量脉搏血氧和推断心率。可穿戴生物传感器正在越来越多地被探索为神经疾病残疾的测量工具，包括具有在临床范围内和临床访问之间提供更可量化、客观和有意义的神经功能测量的MS。8,9,10,11,12,13,14,15

迄今为止，对PWMS中可穿戴生物传感器的大多数研究都使用了商业上可用的产品，这些产品侧重于步行步骤的数量和总能量消耗。16这些研究一致表明，MS患者在社区中的活动时间要比对照组少。然而，这些传感器监测更详细的指标的能力有限。最近的一项研究比较了几个商业上可用的和研究活动图，发现商业上可用的监测器提供了相当准确的能源总支出估计，但对个别活动，特别是抵抗运动，指出了一个较大的误差。10对智能手机加速度计应用程序和用于捕获在PWMS中采取的步骤的运动传感器的比较研究发现，在应用程序和设备的精度和准确性方面存在很大的差异。17

在这里，我们研究了在多个身体位置使用研究级生物传感器来量化移动性的具体方面，例如步态、平衡和灵巧，以及在临床上和在一个具有良好特征的pwms群体的自由生活阶段的更基本的活动测量。我们的目标是评估生物传感器衍生指标的可行性、依从性以及与传统神经病学家评估的残疾临床指标的相关性。我们使用算法提取运动和灵巧的多个特征，并将这些度量与更传统的神经功能障碍度量(包括扩展残疾状态量表(Edss))相关联。18MS功能复合物-4(MSFC-4)。19,20然后，我们探讨了在临床之外测量类似信号的可行性，方法是让受试者在日常生活中佩戴生物传感器8周。为了对这些自由生活的数据进行上下文化，我们使用深层神经网络活动分类器对不同的活动(包括步行段)进行标记，然后使用与临床相同的算法来量化临床外的运动和灵巧性。

队列

基线访问时被试的人口统计和残疾评分详见补充表。1. 92% (N23)其中女性占68%(N17)非西班牙裔妇女。平均年龄47岁，基线访视时平均病程16岁。基线时的平均EDSS为3.4，取值范围为1.0至6.5。三次门诊平均EDSS评分一致。两名受试者在基线访问后6个月内复发，在研究期间没有复发。在研究期间没有任何疾病改变的药物变化。

临床评估

临床可行性/依从性

25名受试者完成了最初的门诊检查。23名受试者在4个月后完成了第二次临床访问，并完成了为期8周的免费生活数据收集工作。21名受试者完成了第三次临床访视。

生物传感器与临床疾病严重程度测量的相关性

我们比较了从生物传感器数据和结构化测试中收集的23个特征(详见补充信息)和三次临床访问中每一次临床疾病严重程度的测量结果。用于临床就诊的edss、msfc-4和msfc-4复合材料的初步结果见表。1补充表中提供了第1次和第3次门诊的额外结果2和3.

几种生物传感器衍生的特征，包括步态(站立时间、转角、平均转弯速度)和平衡，与EDSS和MSFC-4评分显著相关。移动姿态时间与MSFC-4z-得分的Spearman相关系数为−0.546(p0.0070)拜访两位。车削的几个方面，包括转弯角度(r=0.437；p=0.0372)和最大角速度(r=0.653；p0.0007)拜访两位。在其他临床访问中也观察到了类似的相关性。图形1A，b显示有代表性的痕迹，从胸部测量，在拖曳测试的两个不同的残疾对象。图形1C显示整个队列之间的相关性；随着MSFC-4评分的减少(更严重的残疾)观察到较慢的转弯。

在第二次临床访问中，临床措施与疾病严重程度相关。回转时胸部的陀螺测量，测量角速度，与疾病的严重程度不同。a, b有代表性的痕迹从小到小(a)和更多(b)在定时测试和围棋测试中，被试在旋转过程中的角速度被禁用.cSpearman相关的整个队列的平均最大角速度观察到的转弯(95%的置信区间显示的趋势线)。随着残疾分数的增加，姿势摇摆也显示出左-右(X)和前-后(Y)方向的偏差增加；根据msfc步行评分(msfc步行评分)，三个队列的30 s平衡部分的个人痕迹(按主体分列的颜色)显示。d)低伤残，(e)中度残疾，及(f)高残疾。

全尺寸图像

平衡也是我们分析的一个重要特征。图形1D根据MSFC步行评分显示三个严重组的身体位移。两种摇摆距离的Spearman关联式(左-右)r=−0.532；p=0.0090)和前后(r=−0.489；pMSFC-4z-评分在总体上有显着性差异(P<0.0179)。这些变化的总体大小约为毫米，这使得这一特征很难用眼睛观察；因此，使用生物传感器的定量度量可以补充临床观察。

心理运动警戒任务(PVT)与MSFC-4总分及多个亚评分也有一定的相关性。总之，临床生物传感器和结构化活性特征揭示了多个领域的活动特征，值得在临床之外进一步研究。

免费生活评估

可行性

在2到3次临床访问期间，23名受试者在日常生活中佩戴了一套感应器。在此期间，在所有传感器上收集了大约50，000小时的数据，并具有合理的依从性(见附图)。1)在整个8周中，除了少数例外，包括旅行的参与者。当没有观察到数据以帮助解决可能出现的问题时，站点协调员确实与参与者联系，这可能有助于本研究中观察到的良好依从性。

免费生活措施与临床疾病严重程度测量的关系

考虑到自由生活数据的非结构化性质，使用活动分类器对这些数据进行分割以识别步行和其他活动是至关重要的；然后，如前面所述，物理测量信号被算法地提取出来。除了临床衍生的测量外，这一阶段的分析中还增加了与活动、脉搏率和脉搏频率变异性以及睡眠有关的测量。在此纵向数据收集开始前，总共有23项特征与在第2次访问时获得的临床评分进行了比较。

在完成临床比较之前，我们分析了这些提取的数据在研究的每一天的中位数，以了解在像姿态时间这样的度量中观察到的总体变异性(图1)。2A)。鉴于在这种情况下捕获的数据具有更大的技术可变性，预期信号的变异性会更大。在临床中，受试者被要求尽可能快地行走，并在拉力测试中准确地旋转180°。在现实世界中，受试者可能以不同的步幅行走，并可能根据他们的行走路径以许多不同的角度旋转。在我们的分析中，我们发现为了消除数据中的技术噪音，需要在多天内进行聚合。在8周的观察中，将一个可变次数的中位站立时间与总体中位数进行比较(如图所示)。2B)显示，一旦一个或多个星期进行汇总，该度量的平均误差将降至0.02以下(与该度量的总体研究中位数相比)。图形2C显示了两个月窗口的汇总数据如何显示出与临床捕获的MSFC-4测量值有统计学意义的相关性。

分类步行期间提取的自由生活活动量的性质。a盒子和胡须图代表了该研究对象在56天的测量中的每日站姿时间的分布情况；研究对象按MSFC-4临床访问2分进行排序。b立场时间中位数的可变性，按观察对象内观察的天数而定。一个可变的天数(从1天到所有的56天)与整个研究时间中位数进行了比较，显示了平均不同数据范围如何有助于控制总体变异性。对于1周的数据，姿态时间的标准误差是0.02秒，而只有1天的数据是0.08秒。c中位站姿时间的Spearman相关，计算了整个8周的自由生活期间；有一个相关性(−0.56，q-值=0.0052)这一自由生活的措施和MSFC-4综合评分在访问2.

全尺寸图像

对于这一免费生活措施的初步可行性研究，我们使用了所有2个月的免费生活测量的中位数来寻找与临床相关的测量方法。表2显示了七个最密切相关的信号，从这个临床观察期外。

在临床观察到的几个移动特征是显着的，包括站立时间和转角(测量在胸部)，复制在这个自由生活的环境，没有任何结构化的活动捕捉这些特征的运动。与以前的出版物一致，总体活动水平也与疾病状况相关。最后，被动式睡眠和疲劳测试(REM%/腿动率)或主动(PVT测试)与MSFC-4评分显著相关，与sdmt处理速度的相关性最好(表)。2)。相比之下，患者通过日常问卷调查报告的疲劳评分与MSFC-4评分没有显著关联.

遵守学习协议

在免费生活监测阶段，我们根据手腕装置每周佩戴的时间与协议规定的目标相比较，以及在8周的观察中每周佩戴一周的时间的一致性，定性地评估了遵守情况。我们将穿戴设备的依从性分为三个行为组。两到三名受试者处于低依从性组，持续低(<20%的目标)或没有数据返回，特别是在研究的头几周之后。三到四名受试者属于依从性下降的组，最初的依从性很高，但随着研究的进行，每周都有一些下降；在这组中，仍然有每周返回的数据，但到研究结束时，就小时数而言，它已经达到或低于研究目标的40%-60%。18名受试者处于高依从性组，数据返回率一直很高，超过了协议特定目标的80%，即使几周的数据值较低。在免费生活监测阶段，83%的数据已成功接收到，17%的预期数据由于不遵守的问题，如不戴生物传感器或由于技术问题而没有收到。

参与者反馈

我们在研究结束时征求了参与者的反馈意见，15/23名参与者完成了一项调查。在回答这样的问题时：“你建议MS的朋友/同事参加类似的研究的可能性有多大？”87%的人以8分或更高的分数回答，最高10分。在回答这个问题时：“研究的任何方面对你来说都很困难？”：40%的人报告了充电或同步设备的问题；27%的人报告了与“易用性”相关的问题；13%的人报告了设备的技术问题；7%的人报告了没有问题。

我们的研究发现，研究级可穿戴生物传感器捕捉加速度测量和陀螺运动提供了良好的指标与复杂的MS量表，传统上由神经学家评估。生物传感器的测量方法与传统的神经尺度密切相关，包括被动行走时捕捉到的生物传感器，如行走姿势、转角速度、姿势摆动等。这些措施可以在临床和自由生活活动中可靠地获得，这为在两次临床访问期间使用生物传感器测量和监测神经功能障碍提供了机会。此外，PVT活动与MS残疾评分相关，包括上肢分.REM睡眠百分比，根据设备捕捉到的脉冲频率变异性，与残疾分数相关。这项研究展示了生物传感器衍生的被动收集措施的潜力，用于在免费生活环境下对MS患者进行常规临床监测，以及在临床试验中用于测量残疾和复发。

MS是一种复杂的神经疾病的一个例子，它可以影响多种神经措施，包括步态、活动能力、运动强度、视觉、感觉和上肢和下肢的协调。虽然在临床中的措施仍然是有用的，以评估疾病的进展，这些只是提供了一个人的疾病快照，并可能错过了重要的变化，发生在两次临床访问。

生物传感器正在成为临床和家庭获取神经残疾数据的重要新手段。以往使用可穿戴生物传感器的MS研究都依赖于计数步骤，9,10,11,16这需要研究对象的积极参与，并可能受到一些因素的影响，这些因素增强或排除了每天散步的可能性，如天气、工作量、日常日程安排和其他非生物因素。因此，不需要积极参与的被动措施可以提高在更常规的基础上记录行动能力和残疾程度的能力，并且可以更好地反映日常的神经功能，而不依赖于意志。

我们的发现确定了由每天佩戴的2-3个生物传感器所捕获的几种测量方法，这为临床医生评估的指标提供了很好的近似值。这些包括几个被胸部或脚踝磨损装置捕捉到的步行测量，获得了更多的步态的具体方面，包括站立时间和转角，比以往的研究集中在步数上。未来生物传感器数据的迭代将需要平衡设备的耐磨性和便利性以及对相关信号的敏感性。像这样的研究将有助于了解相关性。

多发性硬化症患者还会经历各种睡眠障碍，从而影响日常功能。21睡眠障碍和睡眠周期异常与MS患者的疲劳有关。22睡眠障碍可能是由于失眠，以及继发性睡眠问题与神经原性膀胱，疼痛或痉挛。虽然有几项研究对原发性睡眠障碍、帕金森氏症、精神疾病和其他神经系统疾病患者使用活动图进行了调查，但很少有研究研究在MS睡眠研究中的应用。一项研究发现，活动图测量的睡眠效率与日常睡眠评分相关。23在这项研究中，我们发现REM百分比的测量以及睡眠中腿的运动与残疾分数相关，表明睡眠质量与神经功能障碍之间的潜在联系，这需要进一步的研究来研究因果关系。在本研究中，REM%是根据PPG信号的心率变异性模型估算的，而不是金标准的多导睡眠图。需要进一步的研究来证实这一结果。

因此，我们的结果证明了在临床和临床之外评估患者疾病状况的潜力。这项研究的局限性包括21/25名受试者完成了所有的研究访问，15/23完成了最后的调查。18/25被列为研究的高依从性部分，这可以进一步优化。正在进行进一步的分析，以评估生物传感器度量的日常可变性。需要做更多的工作，才能准确地了解哪些特征是最可靠地捕捉到的，是在哪些身体位置测量的。纵向数据收集多个月或几年之后，就可以检测到个人疾病状态的变化；本研究中的观察窗口太短，无法预料任何这样的变化，并且在研究期间没有测量到临床确定的复发情况。

经进一步完善，这些纵向数据可在(半)年度神经学检查期间为MS临床医生总结，以便更好地了解EDSS/MSFC-4评估结果，评估结果(每年一次或两次)。进一步的研究还可以从治疗反应的角度来评估这些措施，特别是在重新髓鞘化和神经保护疗法方面，在这些治疗措施中，在定期的临床访问和目前的残疾措施中，细微的残疾变化可能具有挑战性。

这些发现可以推断为其他神经系统疾病，包括帕金森氏症。24,25阿尔茨海默病26还有中风，27在这种情况下，对残疾的免费生活监测和对治疗的反应可能是裁剪护理的关键。事实上，第一个检测癫痫发作的生物传感器装置最近得到了FDA的批准，证明了生物传感器装置在神经系统疾病中的临床应用。

可穿戴生物传感器和机器学习算法结合起来对日常活动进行注释，通过在自由生活环境中对患者进行监测，可以促进对包括MS在内的神经系统疾病的护理。

学科

在Brigham和妇女医院合作伙伴MS中心跟踪的25名MS患者根据前6个月的EDSS评分(0-2.5，>2.5至4.0和>4.0-6.5)组成三个严重程度组。每组8~10名受试者。研究对象是从中心进行的前瞻性纵向研究中挑选出来的，其中详细的神经学检查、EDSS评分、药物治疗和复发史被收集在一个相关的数据库中。从所有受试者获得书面知情同意，并按照相关准则和条例进行研究，研究对象签署书面知情同意书，并以礼品卡的形式领取学习报酬，并为学习访问停车。这项研究得到了伙伴医疗研究委员会机构审查委员会(IRB)的批准，与会者提供了书面知情同意参加这项研究。

生物传感器

这项研究使用了心脏和活动监测器(CAM)，这是由VALLY生命科学公司开发的一种研究仪器。CAM装置使用车载IMU测量加速度和运动，以及通过PPG传感器或按需心电图(ECG)测量心率。额外的传感器允许测量皮肤阻抗、体温和环境因素，如光照和空气压力。CAM允许通过与屏幕的交互来进行事件标记、病人报告的数据收集和其他评估。虽然典型的戴在手腕形状的因素，如手表，我们开发了方法，以可靠地连接到多个身体位置使用不同的剪辑和皮带CAM(图一)。3A-c).

实验设计和数据分割。a–c生物传感器图，包括a)在诊所使用的9个传感器位置，(b)提供给参与者的手腕、脚踝和胸部的免费生物感应器。c)每日穿着的地点。d例子分割和特征数据从临床评估，其中一个例子跟踪从左踝关节加速度计显示在结构化的活动，包括站立，保持平衡30，坐姿，然后执行25英尺的计时和围棋测试，180度转弯在中间。e例如特征化(基于多个角速度信号)，用于检测步态和摆动阶段时的步态，以及转弯。f从非结构化的自由生活数据中分类活动的工作流程，其中活动分类器从戴手腕的生物传感器获取原始加速度计输入，以识别数据中的空闲、步行、跑步和其他活动周期。所分割的步行数据采用与临床数据特征相同的算法进行步态分析，如下所示：e)。空闲分钟用于评估脉搏速率的变异性，特别是在夜间估计睡眠的阶段。

全尺寸图像

除了CAM设备之外，每个研究对象都收到了一台膝上型计算机，以执行如下所述的额外测试。在整个研究过程中，通过呼叫服务提供了技术支持，确保了受试者的高度依从性。

临床评估

受试者分别完成3次临床访视，间隔约16周和8周。在每一次临床访问中，受试者完成MSFC-4(SDMT，T25FW，9 HPT，LCVA)和其他测试，同时在9个身体位置佩戴生物传感器。对msfc-4和综合z-分数的计算可在补充表中找到。3...每次临床访问时，一名神经科医生进行EDSS评估。还进行了其他结构化评估，包括：

• 站立30s测量姿势摇摆；

• 3只25英尺的起跳测试(拖船)和2分钟的步行测试来测量行走和转弯；

• 在CAM上进行Pvt试验，以测量反应时间和评定疲劳。28,29

免费生活评估

在第二次和第三次临床访问期间，受试者被给予了一套用于手腕、脚踝和胸骨的生物传感器，他们在日常生活中戴着这些传感器长达8周。在整个研究过程中，测量数据都是通过每天同步和上传数据来获取的。这些数据大多来自非结构化的被动数据收集。研究人员还要求受试者每天完成疲劳调查，并进行PVT测试。要求受试者白天戴三种生物传感器(手腕、脚踝和胸部)，晚上戴两种生物传感器(仅限手腕和脚踝)。

用于临床数据的生物传感器特征提取(补充信息中列出了全部特征)

由VERLY开发的算法利用来自健康对照组的视频和生物传感器数据来提取行走特征(包括所采取的步骤、站立时间和每个肢体的摆动时间)、旋转(从胸部或踝关节部位旋转的角度、持续时间和角速度)和平衡(左右和前后方向的摇摆距离和位移)。这些算法被应用于结构化临床评估和数据分割(图1)。3D，e)。从PVT测试中，计算出整个3分钟测试的平均延迟，以及PVT测试中前1、3、5和7次挑战的平均延迟。

自由生活数据的生物传感器特征提取(补充信息中给出了完整的特征列表)

在临床之外，还需要一个额外的活动分类步骤来解释数据信号(如图所示)。3F)。对健康成人的标记活动数据进行深度神经网络训练，对步行、跑步、打字/手部运动和其他活动进行分类。该活动分类器识别的步行分钟与临床数据相同的算法进行分析，以提取运动特征。除了临床评估的移动和步态信号外，自由生活环境还允许对睡眠和疲劳进行多方面的评估。PVT测试每天进行，并允许特定的反应时间测量。

睡眠评估

参与者还在每晚睡觉的时候做标记；在这段时间里，对数据进行了心率变异性和身体运动，特别是小腿运动的分析，而小腿运动通常在睡眠期间是不存在的。采用与快速眼动(REM)睡眠阶段相关的训练模型，计算患者标记睡眠段REM睡眠的总百分比。

统计分析

所有连续变量均采用均值和标准差表示，分类变量以个体数和百分比表示。可行性评估方法包括：(1)完成病人访视；(2)免费生活；(3)完成百分比评估。为了评估残疾测量指标(EDSS、MSFC-4)与临床设备特征之间的潜在相关性，计算了每一对特征之间的Spearman秩相关系数。层数q-价值观30用于对多个测试进行更正。q-R值库，其余所有统计分析均在SAS 9.4中完成。