摘要
肺癌是世界上最常见的癌症之一。在2018年，有超过200万新发肺癌病例，超过170万人死于肺癌。靶向治疗已成为非小细胞肺癌（NSCLC）患者疾病管理的重要手段。本文中，我们回顾和分析了最近的文献，讨论了肺癌的靶向途径和正在进行的临床试验。化学疗法已不再是所有患者的最佳可用治疗方法。治疗决策应以对患者肿瘤组织分子特征的了解为指导。寻找结合靶向疗法，免疫疗法和化学疗法的最佳方法可能会带来未来的收益。
肺癌是世界上最致命和最常见的癌症之一。1 2018年，有超过170万人死于肺癌。2根据细胞来源，约80–85％是非小细胞肺癌（NSCLC）。3 NSCLC根据其组织学特征可进一步分为肺腺癌，鳞状细胞癌和大细胞癌。4随着基因组医学的出现，与传统的化学疗法相比，精确的肿瘤学已帮助改善治疗效果和生活质量。5近年来，在途径知识，检测可操作的遗传性病变的技术以及阻止途径活动的新开发药物方面的进步，使医师们可以调整治疗方案。6在肺腺癌中，已经确定了许多可靶向的主要途径，例如EGFR，PI3K / AKT / mTOR，RAS–MAPK和NTRK / ROS1途径。7，8，9，10种多靶向药物，这些途径已经制定并显示临床益处。11他们中的一些人现在已经取代化学疗法作为一线治疗药物，例如EGFR抑制剂厄洛替尼，吉非替尼，PI3K / AKT / mTOR抑制剂依维莫司和NTRK / ROS1抑制剂恩替替尼。17，18，19，20然而，尽管在目标NSCLC治疗提供了疾病的控制，肿瘤发展必然耐药性。了解抵抗机制和开发联合疗法对于改善治疗效果至关重要。已经确定了16种NSCLC耐药性机制，例如TK结构域突变（T790M），MET扩增，RAS突变。17，18，19，20其他靶向治疗药物正在临床开发中，并已显示出对药物耐药性的有希望的临床结果，例如可以激活并靶向EGFR敏感性和T790M耐药性突变的第三代EGFR-TKI（奥西替尼）。21随着免疫学检查点抑制剂的出现，许多NSCLC患者对抗体产生了反应，例如抗PD1抗体nivolumab和pembrolizumab。22此外，一些研究报告说，某些针对性疗法与免疫疗法在非小细胞肺癌中是有效的。23因此，本综述将重点关注NSCLC重要途径中的基因突变，并讨论了针对这些肿瘤的新兴疗法（图1）。
肺癌中有几种异常的信号传导和细胞生理相关途径。示意性地描述了靶向这些异常途径的药物。这些药物包括特异性抑制EGFR途径和其他家族成员和/或VEGFR途径成员的试剂。其他正在开发的药物包括PI3K / AKT / mTOR途径，RAS / BRAF / MAPK途径和JAK–STAT途径的抑制剂。
EGFR是I型酪氨酸激酶受体家族的成员，其基因位于人类7号染色体的短臂上。24在EGFR中，有28个外显子形成一种蛋白质，该蛋白质分布在各种上皮细胞的细胞膜上，它与表皮生长因子或肝素结合型EGF结合并调节细胞的生长。25相比之下，就NSCLC中的EGFR突变而言，外显子20插入和外显子18点突变不如外显子19缺失和外显子21 L858R取代常见。26，27激活和EGFR和下游基因的调节导致细胞增殖，凋亡和血管生成。28已经开发出针对EGFR的一些措施，例如酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），BRAF抑制剂。29，30
在过去的几十年中，酪氨酸激酶抑制剂被认为是非小细胞肺癌的有效药物，并已成为出色的靶向药物。31已经出现了靶向EGFR的各种药物，例如吉非替尼，厄洛替尼，西妥昔单抗和帕尼单抗。32，33，34的一些研究表明，在两个第一代EGFR-TKI的（吉非替尼和厄洛替尼）的PFS方面相比化疗作为一线治疗有很大的好处。35不幸的是，晚期NSCLC患者的OS在化疗后并未明显受到EGFR-TKI治疗的影响。36一些研究表明，患者在接受第一代EGFR-TKI治疗10-14个月后出现耐药性。37，38个的第一代EGFR-TKI的耐药性NSCLC中的机制已被确定，如TK域突变（T790M），MET扩增，RAS突变。39，40，41 TK域突变（T790M）被描述为在非小细胞肺癌患者中最常见的获得性抗性突变。42，43的NSCLC患者与T790M的子集突变从未后行EGFR-TKI治疗。44，45，这些发现表明，T790M突变在非小细胞肺癌患者的潜在目标。44因此，需要开发新的措施和疗法来克服耐药性。
近年来，奥西替尼已经成为第三代EGFR-TKI，可以激活并靶向敏感和耐药（T790M）EGFR突变。46在FLAURA研究中，接受奥西替尼治疗的NSCLC患者的中位PFS（18.9个月）明显比接受第一代EGFR-TKI（吉非替尼和厄洛替尼）的患者（10.2个月）更长。47该组患者在未经治疗的非小细胞肺癌中有EGFR外显子19缺失或L858R突变。另一项研究（AURA3）显示，与osimertinib相关的PFS为10.1个月，而与培美曲塞/铂族双重化疗相关的PFS为4.4个月。奥西替尼组的客观反应明显更高。23尽管奥西替尼在临床试验中显示出令人鼓舞的存活益处，但仍然需要做出选择。考虑到EGFR TKIs的最佳序列以最大化其临床益处是有益的。奥西替尼，然后是第一代或第二代EGFR-TKI或培美曲塞/铂族双重化疗可能是一个合理的选择。48，49，50仍然有大约治疗的序列辩论，需要更多的临床试验，以澄清在患者EGFR突变阳性NSCLC的最适当序贯疗法。
不幸的是，一项研究表明已经出现了对奥西替尼的耐药性。在45例患者中，发现EGFR C797S突变，PIK3CA，KRAS，BRAF和MET扩增突变。51在EGFR突变的NSCLC中，5–20％EGFR-TKI耐药的患者发生了MET扩增。52 MET扩增可增加NSCLC中HCC827细胞系的增殖和迁移。53结果表明，针对MET扩增可促进治疗效果。54 MET抑制剂（克唑替尼或SGX532）可以增加对NSCLC敏感的吉非替尼。55此外，RAS突变的成员KRAS已被确定为NSCLC中最频繁突变的致癌基因。56先前的研究表明，KRAS突变已被确定为NSCLC中EGFR-TKI耐药的机制。57因此，针对KRAS突变的治疗策略可能会克服耐药性并提高治疗效果。58已鉴定出一些KRAS抑制剂，例如KRAS G12C突变蛋白，在体外显示出优异的功效。59因此，针对EGFR途径的不同治疗策略显示出多种功效，可克服耐药性和癌症进展。
PI3K / AKT / mTOR途径被认为是非小细胞肺癌的潜在靶标。PI3K信号传导途径调节各种细胞过程，包括细胞增殖，分化和凋亡以及基因转录和蛋白质合成。8，9的PI3K / AKT / mTOR的途径已被证明激活上游受体（EGFR和PDGFR）和在几种癌症，包括乳腺癌，胃癌和非小细胞肺癌中发生突变。10研究表明PIK3CA突变发生在大约4％的表达PTEN蛋白的NSCLC肿瘤中，这会抑制PI3K / AKT / mTOR通路。11，12已经采取了几种措施来靶向NSCLC中的PI3K / AKT / mTOR途径。据报道，PI3K抑制剂（LY294002）可增强NSCLC对化学疗法和放射线的敏感性。13另外，另一种靶向PI3K途径下游分子的mTOR抑制剂替罗莫司（CCI-779）在NSCLC的I期临床试验中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。14其他PI3K / AKT / mTOR抑制剂依维莫司（RAD001或AP23573）也在临床前研究中。研究表明，NSCLC中miR-93的下调会抑制细胞增殖和凋亡。15 miRNA-223已显示通过靶向NSCLC中的EGFR / AKT2途径抑制癌细胞。16一些研究表明，PI3K / AKT / mTOR途径是EGFR-TKI耐药的重要因素。17，18个损耗PTEN基因的，其中PI3K / AKT / mTOR途径的下游的功能，已经显示出在EGFR突变的NSCLC中厄洛替尼吉非替尼和电阻重要作用蛋白质产物。19
几种miRNA已显示出可能逆转PI3K / AKT / mTOR途径对肿瘤生长，进展和转移的抑制作用。此外，miRNA可以通过靶向PI3K / AKT / mTOR途径来调节NSCLC的耐药性。Wang C及其同事证明，miRNA‑328过表达通过PTEN赋予A549细胞以顺铂耐药性。20有趣的是，miRNA‑328抑制剂上调了NSCLC细胞中PTEN的表达并恢复了对顺铂的敏感性。20此外，在Shen的实验中，miR-21在诱导NSCLC的吉非替尼耐药中具有重要作用。21通过抑制PTEN / PI3K / AKT途径抑制miR-21，可提高体内外对吉非替尼的敏感性。21Han和同事证明了miR-23a在PC9 NSCLC细胞系中可作为PTEN的抑制剂。22 miR-23a的下调逆转了厄洛替尼的耐药性。因此，miR-23a可能是克服NSCLC对EGFR-TKIs耐药的潜在靶标。22此外，有几种针对PI3K / AKT / mTOR途径的miRNA已显示出有希望的抗肿瘤功效和逆转EGFR-TKIs耐药性的能力。已经证明，敲低miR-126，miR-203和miR-34a可以通过PI3K / AKT信号传导调节耐药性。23，24，25此外，miRNA可以调节NSCLC中PI3K / AKT / mTOR途径的上游因子。已知C-MET基因参与对EGFR-TKI的抗性，并且在HCC827和PC-9细胞中被miR-34a靶向。miR-34a成功抑制了NSCLC中的EGFR / PI3K / AKT通路并逆转了吉非替尼耐药性。26
人类的RAS基因家族，包括KRAS，NRAS和HRAS，编码小的质膜G蛋白（GTPases），可调节细胞通过不同途径的增殖和进程27。一些上游膜受体与RAS家族有关，例如EGFR和FGFR。此外，一些下游途径（RAS–MAPK和PI3K–AKT–mTOR途径）通过RAS家族参与细胞分化和存活。79肺癌中突变最严重的RAS家族基因是KRAS。28个 KRAS突变发生在20-40％的肺腺癌中，在西方国家约占20％，在亚洲国家约占10％。80一些研究表明，KRAS突变可能是NSCLC靶向治疗中EGFR-TKIs抗性的因素。29因此，各种药物试图靶向NSCLC中的RAS途径以克服耐药性。在许多临床试验中，已经研究了RAS途径的许多下游受体，包括RAF，MEK和mTOR，作为NSCLC的潜在靶标。索拉非尼是一种口服药物，通过靶向RAF和其他受体（包括VEGFR-2，VEGFR-3和PDGFR-b）充当多激酶抑制剂。30在早期的临床试验中，索拉非尼显示出令人鼓舞的疗效，并且耐受性良好，患者具有良好的稳定性。82但是，在随后的索拉非尼临床研究中，结果显示NSCLC没有疗效，客观缓解率（ORR）小于10％。31，32此外，其他BRAF抑制剂已经在临床试验中显示出类似的结果，在BRAF突变的患者而不是KRAS突变型肺非小细胞肺癌表现良好。33对于MEK抑制剂，在未治疗的NSCLC中，selumetinib的临床研究结果显示，与以培美曲塞为基础的化疗相比，塞鲁替尼无益处。当将该疗法与多西他赛化疗进行比较时，使用曲美替尼已经发现了相似的结果。34缺乏功效可能是因为当前的Raf抑制剂仅识别一个结合位点，从而降低了对其他位点的结合亲和力。因此，迫切需要一种方法或新的靶标药物来解决RAS突变患者中的这些问题。已经开发了几种遗传方法，可用于发现NSCLC中的潜在靶标。Paula T. Hammond及其同事尝试将siKRAS，miR-34a和顺铂结合以靶向NSCLC中的KRAS / P53突变。他们的结果表明，miRNA与化学疗法的结合可增强癌细胞系的毒性并提高治疗效果，并延长小鼠的生存时间。35其他研究表明，miR-202通过靶向Ras / MAPK途径增强了NSCLC中顺铂的抗肿瘤作用。在他们的研究中，发现miR-202的表达水平增强了NCI-H441和A549 NSCLC细胞的顺铂敏感性。此外，发现miR-202的过表达通过靶向KRas基因来抑制Ras / MAPK途径。36在其他miRNA上也观察到类似现象，包括miRNA-48a-3p和miR-193a-3p。37，38在梁马的研究中，研究人员发现了miR-148a的-3P通过减少SOS的通过的Ras / MAPK / ERK信号传导的表达（sevenless的儿子）抑制非小细胞肺癌的发展和进展。90另外，在NSCLC肿瘤组织中发现miR-193a-3p的表达降低并且抑制了细胞增殖和进展。此外，发现miR-193a-3p的表达与KRAS mRNA有关，这表明miR-193a-3p可以通过靶向NSCLC中的KRAS来抑制肿瘤。91
信号转导和转录激活蛋白（STAT）组成7种不同的蛋白家族（STAT1，STAT2，STAT3，STAT4，STAT5A，STAT5B，STAT6和STAT7），这些蛋白通过激活不同的蛋白来募集Janus激酶（JAK）。39 JAK–STAT通路参与并激活了包括NSCLC在内的各种实体瘤。40 JAK–STAT通路在细胞分化，增殖和癌症进展中起重要作用。STAT3是研究最多的STAT家族成员，被发现在各种类型的恶性肿瘤中起作用。此外，在肺癌中，STAT通路可调节凋亡基因，抑制细胞生长并提高EGFR-TKI的治疗效果。41有报告表明，将EGFR-TKIs或化学疗法与JAK / STAT通路抑制剂联合使用可增强NSCLC的抗肿瘤功效并降低耐药性。42，43 JAK / STAT途径在顺铂耐药性抑制剂的作用，在非小细胞肺癌细胞系和肿瘤异种移植物模型进行了研究。作者证明，JAK2抑制剂（ruxolitinib）通过抑制肿瘤生长并诱导具有顺铂耐药性的肿瘤模型诱导caspase-3表达，从而抑制了顺铂耐药H1299细胞的生长并增强了抗肿瘤活性。44但是，需要进一步研究与JAK2抑制剂联合治疗的有效性和安全性。此外，Yibang Chen及其合作者在体内外研究了JAK-2抑制剂（CYT387）和西妥昔单抗联合在NSCLC模型中的抗肿瘤功效。结果表明，西妥昔单抗与CYT387联合在耐药细胞系（H1975和H1650）中的细胞毒性增加。此外，在抗药性模型中，JAK / STAT途径抑制剂与西妥昔单抗的组合可提高抗肿瘤活性。因此，JAK–STAT通路抑制剂可能是单独或与EGFR-TKIs联合用于NSCLC治疗的潜在方法。45M. Li和他的团队研究了细胞因子信号传导抑制因子3（SOCS3）和miR-410在调节NSCLC增殖中的作用。与正常组织相比，NSCSC组织中的SOCS3负调控JAK-STAT通路，并降低。他们发现，通过用抗miR-410和SOCS3处理肺癌细胞，STAT3磷酸化显着降低。这些结果表明，miR-410可以通过调节JAK / STAT通路，成为NSCLC患者的潜在治疗靶标。但是，功效研究和临床试验需要在将来探索这种潜力。另一项研究探讨了miR-135在NSCLC细胞中的潜在作用。作者发现，miR-135的表达在NSCLC细胞中增加，而沉默miR-135可以抑制细胞的增殖，侵袭和迁移。此外，46
其他措施试图通过将JAK / STAT抑制剂与基因治疗或免疫治疗相结合来增强抗肿瘤活性。Manish R. Patel和他的同事们将JAK / STAT抑制剂（ruxolitinib）与水泡性口炎病毒（VSV）结合使用来治愈肺癌。在他们的研究中，结果表明鲁索替尼在体外和体内均可提高耐药性和敏感性NSCLC细胞的病毒治疗功效。另外，联合治疗还增强了PD-L1的表达和肺癌中肿瘤免疫浸润的水平。47这些结果为NSCLC治疗提供了一种方法，但需要对JAK / STAT抑制剂与病毒疗法或免疫疗法联合进行进一步的临床评估。
在过去的二十年中，越来越明显的是HER3在癌症生物学中起着重要的作用。HER3（也称为ERBB3）是HER家族的独特成员，被认为是非活性受体。48 EGFR和HER4都有几个配体，而HER3只有一个配体，称为调蛋白（HRG）或神经调节蛋白（NRG）。当配体结合至EGFR或HER3 / 4的细胞外区域时，受体相互作用可导致二聚化。49二聚化是HER受体激活下游信号传导途径（如JAK / STAT，MEK / MAPK和PI3K / AKT途径以及其他一些途径）的第一步。50为了防止二聚化，EGFR，HER3和HER4通常以分子折叠单体的形式存在（非活性状态）。51与其他HER家族成员（EGFR，HER2和HER4）不同，HER3受体几乎没有酪氨酸激酶活性。52 HER3的过表达可通过增加各种人类癌症的转移潜力并导致治疗失败来促进肿瘤进展。研究发现，NSCLC中具有EGFR体细胞突变的HER3高度活化。53 HER3通过与突变的EGFR结合而被有效地转磷酸化并被激活，并介导PI3K / AKT途径。因此，EGFR TKIs可以通过阻止HER3 / PI3K / AKT信号激活来在EGFR突变型NSCLC中实现有效的抗肿瘤活性。54即使在正在进行的EGFR-TKI治疗期间，HER3也可以通过与扩增的MET癌基因结合而被激活，并且可以永久激活PI3K / AKT途径。55因此，由于HER3的这些特性及其在细胞存活信号通路中的活性，它可能成为EGFR突变型NSCLC的有希望的治疗靶点。
已经发现HER3在NSCLC中对EGFR-TKI的抗性中具有重要作用。56，57有研究显示，导致抗EGFR-TKI治疗的重要机制可以是HER3的补偿性上调与持续PI3K / AKT信号传导一起。58，59由于缺乏HER3激酶活性，具有阻断抗体靶向HER3成为潜在的战略，在目前的临床前研究正在测试的癌症患者。60，61，62正在进行几项I期研究以评估靶向HER3的单克隆抗体，例如patritumab，lumretuzumab，SAR256212或LJM716。结果表明这些药物作为单一疗法或联合疗法的安全性可接受。54，63，64，65，66
U3-1287（重命名为patritumab）是第一个完全人源化的抗HER3抗体。已在晚期实体瘤患者的多项临床试验中对其进行了检查，目前正在NSCLC中进行研究。61，67 Patritumab已被证明在体外和体内克服EGFR TKI中的HRG依赖性电阻在NSCLC。这些数据进一步支持了正在进行的临床试验的重要性，该试验正在测试帕特鲁单抗联合EGFR-TKIs（例如厄洛替尼）治疗HRG高表达的NSCLC患者。54但是，研究发现，厄洛替尼联合治疗对治疗后获得的EGFR-TKI耐药的患者可能会限制patritumab的抗肿瘤活性。在帕金森病和厄洛替尼联合治疗的I期临床试验中，日本晚期NSCLC患者的总缓解率为4.2％，疾病控制率为62.5％。68同样，终止了帕特玛单抗联合厄洛替尼治疗至少在先进行过全身治疗后进展的EGFR野生型局部晚期或转移性NSCLC患者的III期研究。69因此，EGFR突变NSCLC治疗需要另一种靶向HER3的疗法。
U3-1402是一种新型的HER3靶向抗体-药物偶联物，具有完全人类HER3靶向的抗体，新型可裂解的基于肽的接头和拓扑异构酶I抑制剂有效负载。正在进行中的NSCLC患者U3-1402的I期试验。70在当前的研究中，首次报道了U3-1402是治疗EGFR突变型NSCLC的有效方法。71一项正在进行的多中心I期剂量递增和扩展研究正在评估U3-1402在转移或不可切除的EGFR突变NSCLC患者中的安全性/耐受性和初步活性，这些患者在疾病进展后使用埃洛替尼，吉非替尼或阿法替尼治疗时呈T790M阴性；或谁在使用奥西替尼时发生疾病进展，而与T790M的状态无关。72在13例可评估病例中，除一名患者外，所有患者的SLD均降低，而两名患者已确认部分缓解。U3-1402在EGFR TKI耐药的NSCLC中显示出初步的抗肿瘤活性和可控的安全性。
分子机制分析揭示了转移性NSCLC患者中可靶向的驱动子突变。基于分子特征，转移性NSCLC患者的治疗策略已发生重大转变。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）提供了针对肺癌致癌基因成瘾成功的例证。除了这些靶向疗法外，用于转移性NSCLC的免疫检查点抑制剂（ICI）还极大地改变了某些晚期患者的预后。还需要通过临床试验来探索合适的治疗方案以进行确认。
在东亚非NSCLC血统的患者中，有10–20％的患者和约40％的亚洲患者中观察到EGFR突变。73个 EGFR基因突变主要发生在腺癌，年轻妇女和女童，和从不吸烟者，73，74和肺癌病例吸烟者，其通常比非吸烟者肺癌病例更恶性很少识别。75
根据许多临床试验表明，第一代可逆抗EGFR酪氨酸激酶抑制剂埃洛替尼和吉非替尼最初被批准用于晚期患者的二线治疗。76，77，78，79，80他们现在推荐为晚期肺癌患者的EGFR突变的一线疗法。
第二代TKI是EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗选择。LUX Lung 7 81研究在未经治疗的激活EGFR突变的患者中比较了afatinib和gefitinib。结果显示PFS有所改善（HR = 0.73，95％CI：0.57-0.95，p = 0.017）；阿法替尼组和吉非替尼组的中位PFS值分别为11.0和10.9个月。但是，阿法替尼比吉非替尼更常见3–4级与EGFR TKI相关的毒性，包括皮疹，腹泻和口腔炎。不可逆的第二代的TKI中的意图开发来克服这些抗性肿瘤克隆，82，83但是相关的临床试验并未改善T790M突变患者的总体生存（OS）。82
在鳞状细胞肺癌中，EGFR突变很少见。对于晚期鳞状细胞肺癌，LUX Lung 8 III期随机对照试验（N = 795）报道，阿法替尼改善了PFS（2.6 vs 1.9个月，HR = 0.81，p = 0.0103）和OS（7.9 vs 6.8个月，HR = 0.81，p = 0.0077）与厄洛替尼作为二线治疗相比。84 FDA和欧洲药品管理局已批准afatinib用于一线化疗后的晚期鳞状细胞肺癌患者。
超过60％的患者对第一代或第二代抑制剂产生抗药性。获得性抗EGFR TKIs的常见机制是EGFR T790M突变。创建了85种针对T790M克隆的第三代抑制剂，同时保持了针对原始exon19del和L858R突变的活性（图2）。）。Osimertinib（AZD9291）是第三代酪氨酸激酶抑制剂，基于其靶向EGFR T790M突变，已获得FDA的加速批准。Osimertinib最初针对第一代或第二代EGFR TKI进展的转移性EGFR T790M突变型NSCLC患者获得了FDA批准，随后获得批准作为EGFR突变型肺癌的一线治疗。其他第三代抑制剂处于开发的各个阶段，尽管具有抗肿瘤功效，但尚未证明优于奥西替尼。在治疗过程中还检测到其他EGFR突变。在其他途径中也观察到耐药机制，例如EGFR扩增，肝细胞生长因子（HGF）过表达，FGF2-FGFR1环突变，86MET扩增，PIK3CA突变（E545K和E542K），PTEN丢失，KRAS突变，NRAS突变，BRAF突变，MAPK1 / AKT3过表达，87 HER2扩增，88 IGF1R激活，融合事件，89和RB1 / p53丢失，与组织学相关改用小细胞癌。90
抗EGFR TKIs后最小残留疾病和恶性细胞进展的视觉表现，显示了在不同治疗方案中在临床样品中观察到的选择基因组模式164。
间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排在约5％的NSCLC患者中发现，通常独立于EGFR和KRAS突变而发生，具有高的脑转移风险。91，92，93三ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI），包括克里唑替尼，ceritinib，和alectinib，已为ALK重排的非小细胞肺癌患者的治疗被FDA批准。94克唑替尼是第一种ALK抑制剂，通过几种机制不可避免地获得了克唑替尼的耐药性。95，96，97，98开发了第二种（塞立替尼，艾来替尼，布里亚替尼）和第三代（洛来替尼）ALK抑制剂。Alectinib是第二代ALK抑制剂，并被证明具有治疗脑转移的高颅内功效。99，100，101在ALK重排的患者，多种ALK抗性突变可以与克里唑替尼和其它ALK抑制剂治疗后出现。为了优化治疗，结合其他靶向药物的联合疗法以及ALK抑制剂与免疫疗法的结合需要进一步的临床前和临床研究。
免疫疗法改变了癌症患者的治疗前景。针对程序性细胞死亡1（PD-1），程序性细胞死亡配体1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）免疫检查点的疗法已获得广泛认可肿瘤类型，包括非小细胞肺癌。根据CheckMate 017试验，用于治疗转移性NSCLC的抗PD-1 / PD-L1抗体于2015年首次进入临床。102然后，在先前接受治疗的转移性NSCLC患者中，派姆单抗和atezolizumab也获得了监管部门的批准。103，104的CheckMate 032的结果已经示出了用于在复发小细胞癌的nivolumab和nivolumab /易普利姆玛臂令人印象深刻的反应率。105但是，免疫疗法仅对一小部分癌症患者有效，并且肿瘤免疫微环境的复杂性可能是造成这种现象的原因。必须寻求除PD-1 / PD-L1以外的其他免疫检查点和其他疗法，以便更多的患者可以从免疫检查点疗法中受益。
正在进行其他在肺癌中使用其他免疫检查点抑制剂的临床试验，例如针对淋巴细胞活化基因3（LAG-3），T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白3（TIM-3），V域Ig的疗法的试验。 T细胞活化抑制因子（VISTA），人类内源性逆转录病毒H长末端重复结合蛋白2（HHLA2）以及T细胞Ig和基于酪氨酸的免疫受体抑制基序域（TIGIT）。
如上所述，已证明ICI的临床获益有限且不能令人满意，单药治疗的总缓解率（ORR）约为10％至20％。当前克服这一局限性的尝试包括开发预测性生物标志物和引入包括ICI在内的联合疗法。为了提高检查点抑制剂的功效，出现了许多联合治疗疗法的临床试验（图3）。
在肺癌的一些临床试验中，联合策略已显示出有望克服治疗耐药性的希望。正在进行将免疫疗法与标准疗法（例如化学疗法，放射疗法，抗血管生成疗法和靶向疗法）相结合，以及将检查点抑制剂（抗PD-L1 / PD-1疗法）与其他免疫疗法抑制剂相结合的临床试验正在进行中。总共发现了356项联合免疫疗法治疗肺癌的研究。
对于那些缺乏驱动基因突变和高PD-L1表达的患者，基于铂的化学疗法仍然是标准的治疗方法。化疗的疗效不高。化学疗法可诱导PD-L1在肿瘤细胞和浸润性免疫细胞上的表达。158利用免疫系统的免疫检查点抑制剂疗法在与化学疗法结合方面显示出可喜的结果。159
KEYNOTE-189试验报告了化学疗法与派姆单抗联合使用的双盲III期研究的结果。160该研究显示派姆单抗组有显着改善：中位PFS分别为8.8个月和4.9个月（HR，0.52； 95％CI，0.43-0.64），估计的OS为69.2％，而12个月时的OS为49.4％（HR， 0.49； 95％CI，0.38-0.64）。尽管年龄，性别，机能状况，吸烟状况，脑转移，PD-L1表达和所用铂类药物的类型不同，联合治疗的生存益处在所有亚组中均很明显，尽管毒性稍有增加。双盲，III期KEYNOTE-407研究在未经治疗的转移性鳞状NSCLC患者中也显示了类似的发现。106标准化疗与免疫检查点抑制剂的组合可能是晚期NSCLC一线治疗的新策略（表1）。
有证据表明放疗（RT）结合免疫疗法不仅影响局部肿瘤的微环境，而且改善了全身性疾病的控制。107 RT导致释放与肿瘤相关的抗原163，并诱导释放一些危险信号，例如HMGB1，ATP和HSP90。有几项探索抗PD-1 / PD-L1抗体与放射治疗相结合的NSCLC患者的临床试验。在KEYNOTE-001 I期临床试验中，该研究报告说，以前接受过RT的患者与接受pembrolizumab的PFS明显比未接受RT的患者更长。164作为一项I期试验，以不同剂量和治疗分期给予pembrolizumab。目前已经从I期，II或III期（RTOG 3505）及以后的研究结果和RTOG 3505，结果165评价的结果，放化疗之后在局部晚期非小细胞肺癌患者nivolumab治疗或安慰剂在OS方面， PFS和毒性尚在等待中。
接受EGFR TKI治疗的患者最终会获得后天抵抗力。据报道，致癌性EGFR途径的激活增强了小鼠模型中肺癌对PD-1阻滞的敏感性，这表明PD1阻滞与EGFR TKIs的组合可能是一种有前途的治疗策略。作为CheckMate 012研究的一部分，nivolumab与厄洛替尼联合在19％的患者中表现出3级毒性。108在经过预处理或未经化疗的NSCLC患者中，osimertinib加durvalumab联合治疗（Ib TATTON Ib期临床试验（NCT02143466））显示出令人鼓舞的临床活性。但是，这种组合与奥西替尼组腹泻高发（53％≥3）和皮疹（67％）高发生有关。109联合治疗观察到与治疗有关的3-4级不良事件。鉴于与EGFR TKI和免疫疗法相结合的与治疗相关的毒性发生率相对较高，应进一步研究EGFR TKI和免疫疗法的结合。110
将检查点抑制剂与其他免疫调节剂结合的策略是有前途的。NSCLC正在探索将抗PD-1或抗CTLA-4疗法组合作为一线和二线疗法。CheckMate 012试验评估了nivolumab联合ipilimumab作为晚期NSCLC患者的一线治疗的安全性和有效性。111在这些患者中（Ñ = 77），每12周接受ipilimumab治疗的组中有37％（14名患者）发生3–4级与治疗相关的AE。经过12.8个月的随访，ORR值分别为47％和38％。经过2年的随访，两个队列的汇总结果显示，在所有患者中，包括依诺莫昔单抗联合ipilimumab的临床获益均持续存在，包括那些肿瘤PD-L1表达≥1％和≥50％的患者，而与EGFR状态无关，吸烟状况或组织学。正在进行针对抗PD-L1 / PD-1策略和NSCLC中不同组合的试验（表2）。这些组合疗法是有前途的。
由于靶向治疗已经很好地发展，对于晚期和转移性NSCLC患者，化学治疗不再是最重要的治疗方法。同时，化学疗法在工作时不能区分肿瘤细胞和正常细胞，与治疗相关的不良反应非常强烈，因此患者担心。不良反应少的分子靶向疗法可延长疾病控制时间，并最终改善NSCLC患者的长期生存结果。
EGFR基因敏感性突变是21世纪肺癌临床研究中最重要的发现。EGFR基因是研究肺癌最深入的分子靶标之一，并且EGFR靶向治疗已应用于晚期NSCLC的所有阶段。
日本研究人员首先在16位具有EGFR基因敏感性突变的患者中使用吉非替尼，有效率为75％。112这开启了针对EGFR基因敏感性突变患者的靶向治疗的III期临床研究时代。IPASS，NEJGSG，WJTOG3405，First-SIGNAL，OPTIMAL，EURTAC和LUX-Lung3试验的结果均显示，经TKI治疗的EGFR基因敏感性突变患者明显优于传统的一线含铂化疗设置。80，113，114，115，116，117 对于EGFR突变的NSCLC患者，EGFR-TKI在PFS，生活质量和耐受性方面具有显着优势，因此确立了EGFR-TKI在晚期EGFR突变的NSCLC患者的一线治疗中的作用。
奥西替尼是第三代不可逆的EGFR-TKI，可选择性抑制EGFR-TKI致敏和EGFR T790M耐药性突变。EGFR T790M突变是获得性EGFR耐药的最常见机制。然而，NSCLC患者中有1–8％的两个等位基因上也存在相同的突变，这可能预示了较差的预后。118由于AURA临床试验的积极结果，奥西替尼已被批准用于治疗T790M阳性NSCLC患者，这些患者在EGFR-TKI治疗后有疾病进展。119，120，121在一项III期试验（FLAURA）中，将吉非替尼和厄洛替尼与以前未经治疗的EGFR突变NSCLC患者的奥西替尼进行了比较。总共有556名患者以1：1的比例接受了奥西替尼或标准EGFR-TKI的治疗。2018年1月，宣布奥西替尼显示出优于标准EGFR-TKIs的疗效，并且与标准EGFR-TKIs相比，其无中位生存期也显着延长（18.9个月vs.10.2个月）。122 NCCN肿瘤临床实践指南建议将osimertinib用于晚期或转移性EGFR突变的NSCLC患者（IA）的一线治疗。1232018年4月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了奥西替尼作为转移性EGFR突变NSCLC患者的一线治疗药物。124 FLAURA试验已明确将奥西替尼确立为一线治疗晚期EGFR突变NSCLC的耐受性良好且有效的全身疗法。尽管具有强大的一线功效，但仍需要进一步研究以确定哪种EGFR TKI序列最终将提供最大的疾病控制时间，最长的总生存期和最佳的生活质量。此外，随着对新获得的对第三代EGFR抑制剂产生抗药性的进一步见解，奥西替尼在治疗策略中的地位可能会继续发展。
EGFR-TKI使患者能够获得更好的生存率，但是目前，单一疗法的疗效已成为瓶颈。靶向治疗结合抗血管生成药物可以改善肿瘤微环境，这可能是更好的治疗方案。在一项II期试验（BELIEF）中，对先前未接受治疗的患者评估了厄洛替尼和贝伐单抗的联合治疗。T790M阳性亚组的中位无进展生存期为16个月。125在日本进行了一项II期研究（JO25567），以比较单独的厄洛替尼与厄洛替尼加贝伐单抗作为晚期EGFR突变NSCLC患者的一线治疗。这项研究发现，与厄洛替尼单药治疗相比，联合治疗的PFS更长（HR = 0.54，p = 0.0015）。126随后进行的一项验证性III期研究（NEJ 026）用于比较未经治疗的EGFR突变NSCLC患者中的厄洛替尼与厄洛替尼加贝伐单抗的比较。结果表明，中位PFS为13.3个月，而中位PFS为16.9个月（HR = 0.605， p = 0.016）。127因此，贝伐单抗联合厄洛替尼已成为未接受EGFR突变的NSCLC的新标准治疗方法。
NSCLC中驱动基因突变的患者比例不高。它仅占西方人口的30％。中国人群中腺癌的比例高于西方人群，但这些患者中约40％的患者仍没有驱动基因突变。128，129基于铂双峰化疗方案仍治疗复发性或转移性非小细胞肺癌，而不EGFR突变或ALK易位的基石。123
人类免疫检查点抑制剂（ICI）抗体可以抑制PD-1受体或PD-L1并提高抗肿瘤免疫力。130，131的PD-1 / PD-L1信令通路在NSCLC中起重要作用。从未接受过治疗的晚期非小细胞肺癌患者获得的肺肿瘤组织样本显示，约30％的患者PD-L1表达水平较高（TPS≥50％）。132，133
III期研究（KEYNOTE-024）在先前未治疗的晚期NSCLC的成年患者（≥18岁）中比较了Pembrolizumab单药治疗与标准铂类化疗。134 305例患者随机分配到两个臂（pembrolizumab，Ñ = 154;化疗，Ñ = 151）。pembrolizumab的中位OS为30.0个月（95％CI，未达到18.3个月），化疗为14.2个月（95％CI，9.8至19.0个月）。pembrolizumab与化疗相关的与治疗相关的3-5级不良事件少于化疗（31.2 vs 53.3％）。由于已证实PD-1抑制具有良好的获益风险比，因此FDA和EMA已批准使用pembrolizumab单药治疗PD-L1 TPS≥50％，无EGFR或PD的转移性NSCLC患者的一线治疗。 ALK突变。135
与传统的晚期NSCLC治疗相比，免疫检查点封锁在癌症治疗中显示出巨大的潜力，并且显示出显着的疗效。但是，并非所有患者都能从这些药物中受益。同样重要的是，抗PD-1 / PD-L1免疫治疗耐药性的发展可能导致晚期NSCLC患者失败和预后不良。抗药性的机理尚不完全清楚。另外，关于PD-L1阳性水平的变化，肿瘤中潜在的抗原负荷或突变负荷以及与抗PD-1 / PD-L1疗法相关的功效和耐药性的遗传决定因素的作用，人们所知甚少。
由于治疗路线可能会有所不同，具体取决于先前使用靶向药物进行的治疗，因此短语“后续治疗”最近已被术语“第二线全身治疗”，“第三线全身治疗”及其他术语取代。在一线治疗期间或之后疾病进展的患者的后续治疗主要取决于特定的遗传改变和组织学亚型。
大多数接受第一代或第二代EGFR-TKI初始治疗的患者会在10到12个月的中位数出现耐药性和疾病进展。136因此，可以选择性靶向T790M突变体的第三代EGFR-TKIs（例如奥西替尼和rociletinib）被作为这些患者的二线治疗选择。137奥西替尼的临床试验包括AURA I期，AURA延伸期，AURA2和AURA3研究，这些研究支持了这些药物在T790M阳性晚期NSCLC患者中的疗效，这些患者在第一代或第二代EGFR-TKIs后进展。119，120，138
Nivolumab是第一种被批准用于NSCLC二线治疗的免疫检查点抑制剂（ICI）。II期临床试验（CheckMate-063）评估了nivolumab在晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。ORR为14.5％，中位OS为8.2个月，一年生存率为40.8％。139另外两项III期试验（CheckMate-017和CheckMate-057）在建议对NSCLC患者进行免疫治疗方面起着决定性作用。这些研究支持了nivolumab在二线治疗中的有效性。102，140
一项大型的IIb / III期随机试验（KeyNote-010）招募了1034名经治疗的晚期NSCLC患者，至少有1％的肿瘤细胞中有PD-L1表达。pembrolizumab与docetaxel相比，OS显着延长。在该试验的最新更新中，未经治疗的患者的36个月生存率为26.4％（95％CI 14.3–40.1），以前接受治疗的患者为19.0％（15.0–23.4）。141，142 Atezolizumab是人源化IgG1单克隆抗体，抗PD-L1。POPLAR研究旨在比较atezolizumab与多西他赛。结果显示OS的中位数分别为12.6个月和9.7个月（HR 0.73，95％CI 0.53-0.99；p = 0.04）。3年OS率分别为18.7％和10％。143，144此外，OAK研究是一项III期临床试验，招募了1,225例接受治疗的NSCLC患者，这些患者被随机分配接受Atezolizumab或多西他赛治疗。中位OS分别为13.8个月和9.6个月（HR 0.73，95％CI 0.62-0.87；p = 0.0003）。104
维持治疗通常用于减慢初始治疗后晚期癌症的生长。它包括两种情况：连续维护和交换机维护。持续维护选择一线治疗中使用的一种或多种药物。开关维护（也称为早期二线治疗）在一线化疗后使用其他药物。紫杉醇是第一种作为维持疗法测试的化疗药物。58
厄洛替尼在维持环境中用于局部晚期或转移性NSCLC的批准是基于随机，多中心，安慰剂对照的III阶段SATURN试验的结果。145在这项研究中，约2000例患者在铂类化疗后被随机分组接受安慰剂或维持厄洛替尼治疗。中位随访11个月后，厄洛替尼在PFS上显示出统计学显着性优势，但优势很小（3.0个月对2.8个月）。另外，EGFR突变的腺癌患者获得最大的预后获益。
INFORM研究证实，与从未接受过EGFR TKIs的患者相比，接受EGFR-TKIs作为维持或后续治疗的患者的OS更长。INFORM试验的阳性结果表明，在吉普替尼的维持治疗中，EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者的转归显着改善。146
相比之下，一项随机，双盲，III期临床试验（IUNO）表明，对于晚期未患有EGFR激活突变的NSCLC患者，维持厄洛替尼与二线厄洛替尼治疗没有观察到OS获益。根据分层因素，人口统计学或基线特征对OS进行的亚组分析提供的结果与总体人群的结果一致。[147]基于在该试验中观察到的缺乏益处，在没有EGFR突变的晚期或转移性NSCLC患者中，埃罗替尼维持治疗不再被认为是更好的治疗方法。维持指征正在修订中，仅对于局部晚期或转移性EGFR突变的NSCLC患者应考虑使用厄洛替尼维持治疗。
对于非鳞状NSCLC，EGFR突变状态为阴性或未知，ROS1重排，ALK重排或PD-L1表达低于50％的患者，可以选择使用贝伐单抗或培美曲塞作为持续维持治疗。一项随机研究（ECOG 4599）招募了878例复发或晚期NSCLC患者，并将化疗与化疗加贝伐单抗进行了比较。148中位生存期为10.3 vs 12.3个月（死亡风险比为0.79；p = 0.003）。两组的无进展生存期中位数分别为4.5个月和6.2个月（疾病进展的危险比为0.66；P <0.001）。POINTBREAK研究报告，比较贝伐单抗加培美曲塞与单纯贝伐单抗作为维持治疗相比，PFS改善很小（6个月与5.6个月）。149同样，使用贝伐单抗联合培美曲塞和单纯贝伐单抗作为维持治疗的AVAPERL研究显示，PFS增加了3.7个月（7.4个月与3.7个月）。150项 III期临床试验（ATLAS）评估了贝伐单抗联合化疗后用于晚期NSCLC的一线治疗的贝伐单抗联合或不联合厄洛替尼。151结果表明，将厄洛替尼添加到贝伐单抗中可显着改善PFS（4.8 vs 3.7个月），但未改善OS（14.4 vs 13.3个月）。厄洛替尼联合贝伐单抗对生存率和毒性增加的轻微影响表明，这种两种药物维持方案将不是新的标准疗法。
总之，对于晚期NSCLC患者，维持治疗是一种新的治疗选择，除了一线化疗外，没有其他明显的副作用，没有明显的合并症和良好的PS。应进一步考虑对患者的生活质量和经济方面的影响。选择可能受益于维持治疗的患者时需要预测因素。
将近三分之一的非小细胞肺癌患者具有可治愈的早期疾病。已显示基于顺铂的双联辅助化疗可改善I-III期NSCLC患者的总体生存率。152进行了名为“肺辅助顺铂评估”（LACE）的荟萃分析，以全面了解辅助化疗的益处。LACE荟萃分析招募了4584名患者，中位随访时间为5。2年。结果证实，与5年时的观察相比，辅助化疗的总生存（OS）获益为5.4％（HR = 0.89，95％CI = 0.82-0.96）。153 Burdett等人的Cochrane荟萃分析。也证实了早期NSCLC辅助化疗的益处。154
为了评估靶向药物在辅助治疗中的作用，正在进行一些临床试验。RADIANT研究旨在评估厄洛替尼作为NSCLC切除患者辅助治疗的疗效。155结果显示，厄洛替尼的无病生存期HR为0.61（95％CI 0.38-0.91，p = 0.039）。但是，根据统计设计，这种差异并不明显。RADIANT试验的结果支持对根据生物标志物状态选择的患者进行进一步佐剂试验的需要。但是，最近发表的一项分析显示，埃罗替尼对EGFR突变的患者无无生存期获益，HR为0.75（95％CI 0.48-1.16）。156在一项单臂II期临床试验（SELECT）中，对IA-IIIA期EGFR突变NSCLC患者进行了术后2年的埃罗替尼辅助治疗。157在24例疾病复发的患者中，厄洛替尼治疗期间仅2例复发。2年无病生存率为90％，高于预期的72％。158作者评论说，患有疾病复发的患者的治疗时间明显缩短。因此，较长时间的靶向辅助治疗可能对手术后的患者有益。由于这是单臂研究，因此在解释结果时应谨慎行事。最近，报道了一项III期试验（CTONG1104）。在这项研究中，将切除了II–IIIA期EGFR突变NSCLC的患者随机分为吉非替尼2年或长春瑞滨加顺铂4个周期。159在中位随访36.5个月后，吉非替尼组的无病生存期中值比长春瑞滨加顺铂组长得多（28.7个月vs 18个月，HR 0.6，95％CI 0.42–0.87，p = 0.005）。吉非替尼治疗3年的无病生存期明显优于长春瑞滨加顺铂（34％比27％，p = 0.013）。由于数据尚未完成，因此尚未报告操作系统结果。
总而言之，现有数据表明使用EGFR-TKI的辅助治疗可以改善PFS，但是这种优势尚未转化为延长的OS。这一发现可能暗示了EGFR-TKI无法消除微转移性疾病的原因。
ALCHEMIST试验也称为辅助肺癌富集标记鉴定和测序试验，由美国国家癌症研究所（NCI）赞助。为了识别和筛查早期，切除的非鳞状非小细胞肺癌中具有EGFR和ALK突变的患者，本研究采用伞形设计进行了设计（图4）。160截至2018年8月，共有309名患者参加了筛查试验。ALCHEMIST试验将回答靶向治疗是否可以作为NSCLC治愈性治疗的问题，并将提供更多的肿瘤样本进行基因组分析，这可能是增进对疾病生物学认识的机会。
计划通过该试验筛选8000名患者，以促进他们纳入三个子研究：ALCHEMISTEGFR（A081105; NCT02193282），ALCHEMIST-ALK（E4512; NCT02201992）和ALCHEMIST-nivo（EA5142; NCT02595944）。在该试验中，患者将首先接受切除并完成标准的辅助治疗。EGFR突变的NSCLC患者将按1：1的比例随机分配至厄洛替尼或安慰剂。ALK重排的NSCLC患者将按1：1随机分配至克唑替尼或安慰剂。EGFR或ALK突变阴性的患者将被随机分入佐剂nivolumab或观察1年。
靶向PD1 / PD-L1轴的关卡抑制剂，如派姆单抗，尼古鲁单抗和阿特珠单抗，已经完全改变了晚期或转移性肺癌的治疗方式。鉴于在晚期或转移性疾病中可以看到有希望的结果，这些药物现已被评估为早期NSCLC的辅助治疗。
ALCHEMIST-nivo（EA5142; NCT02595944）研究是ALCHEMIST试验的一部分，在这项研究中，无EGFR或ALK突变的患者将被随机分为尼古鲁单抗和观察期最多一年。目前正在进行一项全球性III期随机试验（IMpower010，NCT02486718），以评估在以顺铂为基础的辅助化疗后，IBEZ-IIIA期NSCLC切除患者中atezolizumab与最佳支持治疗的疗效和安全性。另一项III期研究（PACIFIC）将比较放化疗辅助治疗后不可切除的III期NSCLC患者中PD-L1抑制剂durvalumab与安慰剂的比较。161 PACIFIC试验的中期分析显示，PFS的中位数为16.8（durvalumab）与安慰剂为5.6个月（HR）为0.52（95％CI 0.42–0.65，p <0.001）。这项研究的结果为切除NSCLC患者的检查点抑制剂作为辅助治疗提供了希望。
II期开放性单臂研究（NCT02927301）旨在确认根治性切除术之前，atezolizumab作为IB-IIIA期NSCLC患者的新辅助治疗的有效性和安全性。另一项II期新辅助试验（NCT02259621）招募了IB–IIIA期NSCLC患者，以评估其在手术前对nivolumab的疗效。在ASCO 2017上发表的初步结果显示，在21例尝试切除的患者中，有1例无法切除，9例（43％，95％CI 24-63％）的患者具有主要的病理反应（<10％的活瘤细胞）。切除标本）。最近，作者报告了18例患者（86％）仍然存活且无复发，术后中位随访9个月。162一项III期试验（CheckMate 816，NCT02998528）旨在比较IB–IIIA期NSCLC患者的新辅助疗法与nivolumab和ipilimumab或化学疗法联合nivolumab与标准新辅助化疗的组合。163这些试验将确定检查点抑制剂在可切除的NSCLC患者中作为新辅助或辅助治疗的作用。
总之，靶向疗法和免疫疗法改变了NSCLC的治疗方法。使用分子和免疫学方法及理论在肺癌诊断中取得了很大的进展。除了表皮生长因子受体（EGFR）之外，还不断检测到新的分子靶标，例如microRNA，HER3和免疫检查点抑制剂，从而促进了新疗法的发展。靶向治疗和免疫治疗药物的许多临床试验正在进行中，迄今为止显示出令人鼓舞和令人兴奋的结果。这些试验将有助于确定靶向疗法在肺癌治疗中的作用，包括免疫单一疗法，联合免疫疗法以及靶向疗法与免疫疗法的结合的作用，以及这些疗法的理想时机，以及是否应将其用于早期和晚期疾病。靶向治疗可能最终改变肺癌的治疗方式，为治疗选择有限的患者带来希望。寻找对靶向药物反应的预测因素仍然是临床研究的重要课题。未来的联合疗法（靶向疗法或免疫疗法）以及对分子生物标记物的更好理解可能会导致最终的治疗选择。
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