人类主要组织相容性复合体(HLA遗传系统)

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发表时间：2020-07-29 13:44来源：www.qidibio.com

人类主要组织相容性复合体的名称为HLA，它与小鼠的H-2系统一样，是非常复杂的。1958年Jean Dausset在1958年首次发现患者肾移植后，出现排斥反应，以及多次受血的患者血清中有能与无关供血者的白细胞发生反应的循环抗体，在补体参与的情况下，受者血清可以溶解供者的白细胞，从而确定白细胞抗原的存在。至20世纪60年代初，首次应用电子计算机进行集群分析，解决了白细胞抗原同型归类的难题，大大推动了HL-A分型的研究。HLA一词由HLA发展而来，1967年曾提出把人类白细胞抗原的遗传位点定名为组织相容性位点A(histocompatibility locus-A，HL-A)，以后由于不断发现新的抗原特异性，并确知这些抗原分别受一群彼此独立而又紧蜜连锁的基因位点所控制，因而在1975年世界卫生组织命名委员会将HL-A统一命名为HLA(human leukocyte A system)，可译为人类白细胞抗原A系统，它不再代表单个位点，而是代表染色体上整个组织相容性基因所在的区域。由于对HLA的认识来自对人类白细胞抗原的研究，所以HLA常被用作人类白细胞抗原(human leukocyte antigen)的同义词。

(一) HLA复合体的基因组成人类MHC称HLA复合体，位于人第6对染色体短臂上，该区DNA片段长度大约在4 000kbp(千碱基对)范围内，长度为4cM，占人体整个基因组的1/3000。目前认为，HLA复合体是已知的人体最复杂的基因体系，从着丝点一侧起，可分为D区，C′区，B，C，A区(图1212)。

图1212人类MHCHLA复合体的基因结构示意图

Ⅰ类基因位点所在区域存在着多达31个有关的Ⅰ类基因座位，已识别并命名的有B、C、X、E、A、H、G和F等8个基因，其中的HLA-A、B、C为经典的HLA-Ⅰ类基因，均与小鼠K、D、L位点编码的Ⅰ类分子相似，此类抗原可通过血清学方法确定，故称为SD抗原(serological defined specificities)，目前广泛采用的血清学检查方法是补体依赖的淋巴细胞毒试验。其他基因如HLAE、F、G、X的表达产物与β₂微球蛋白有关，但分布有限，且其功能不明。另外，还有许多属于伪基因如HLAH、J和其他尚未命名的基因。

D区相当于小鼠H-2的I区，为Ⅱ类基因所在区域，包括近30个基因座位，其中的DR、DQ、DP三个亚区为经典的Ⅱ类基因。每个亚区又有若干个位点，构成极为复杂的基因系统。DR和DQ位点编码的DR抗原(相当于小鼠的I-E)和DQ抗原(相当于小鼠的I-A)是用血清学方法确定的，故亦称SD抗原。DP和D抗原则是通过细胞学方法，即混合淋巴细胞培养反应确定的，故称LD抗原(lymphocyte defined specificities)，其中DP抗原是DP基因编码的产物，而D抗原则不是独立的单一基因位点产物，而是与DR、DQ等SD抗原有广泛相关关系的LD抗原。目前在D区还不断发现有新的亚区如DZM(DMA，DMB)、DO、DN等。

C′区相当于小鼠的S区，至少已发现36个基因座位。编码Ⅲ类分子，主要包括C2、C4、Bf、热休克蛋白(HSP)和21羟化酶；其中的21羟化酶是肾上腺皮质合成皮质醇和醛固醇必不可少的酶之一，此酶缺乏可导致先天性肾上腺皮质增生症。Ⅲ类基因产物与Ⅰ类、Ⅱ类产物不同，合成后分泌到细胞外，进入体液中发挥作用。在Ⅲ类和Ⅰ类基因区域之间，还有肿瘤坏死因子(TNF)的结构基因α和β两个位点，编码产物为肿瘤坏死因子，亦属Ⅲ类分子。

自从引入重组DNA技术后，对HLA复合体结构和功能的分析又取得了新的进展。1991年Bodmer提出了区分这些基因的新标准；第一类包括原HLA-Ⅰ、Ⅱ类基因，以及新发现的DMA和DMB；第二类为与免疫功能有关的基因，包括原HLA-Ⅲ基因中的C４Ａ，Ｃ４Ｂ，Ｃ２，Ｂf，TNFA，TNFB，热休克蛋白基因，新发现的肽链转运基因(与细胞内的肽转运有关，transporters associated with antigen processing,TAP)以及蛋白酶体相关基因(LMP)等；第三类为与免疫功能无关的基因，其中有些功能已知，如21羟化酶基因等，另外，还有许多基因的功能尚不清楚。

(二) HLA编码的抗原分子 HLA在抗原递呈及T细胞识别抗原的过程中起着关键的作用。因此，近年来对HLA的分子结构进行了深入的研究。1987年Bjorkman等首先借助X射线晶体衍射技术弄清了HLA-A2分子的立体结构。其后，其它HLA-Ⅰ、Ⅱ类分子结构的研究也取得进展。从而对这些分子的生物学功能提供了较确切的解释。

1．HLA-Ⅰ类抗原分子所有的HLA-Ⅰ类分子(即Ⅰ类抗原)均含有二条分离的多肽链，一条是由HLA基因编码的α链或重链(44kD)；另一条为非HLA编码的β链或轻链(12kD)。根据对HLA-A2和Aw68分子的晶体结构分析，Ⅰ类分子可分为氨基端胞外多肽结合区(由二个相似的各包括90个氨基酸残基的片段组成，分别称为α1和α2)、胞外免疫球蛋白样区(又称重链的α3片段，包括90个氨基酸残基)、跨膜区(由25个氨基酸残基组成)和胞内区(含有大约30个氨基酸；位于胞浆中)。Ⅰ类抗原广泛分布于体内各种有核细胞表面。

2．HLA-Ⅱ类抗原分子所有的HLA-Ⅱ类分子(即Ⅱ类抗原)均由二条以非共价键连接的多肽链即α链与β链组成。二条多肽链的基本结构相似，氨基端在胞外，羧基端在胞内，胞外部分占整条肽链的2/3。Ⅱ类分子的二条多肽链也分为肽结合区(α链与β链的胞外部分均可再分为2个各含90个氨基酸残基的片段，分别称为α1、α2和β1、β2)、Ig样区(此区由α2和β2片段组成，二者均含内双硫键，并属于Ig基因超家族)、跨膜区(含25个氨基酸残基)和胞内区(含10~15个氨基酸残基，游离在胞浆中)。Ⅱ类抗原主要分布在某些免疫细胞表面，如B细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞、激活的T细胞等。

(三) HLA复合体的遗传特点用群体调查方法或家系分析方法研究出单倍型上的等位基因的组合各不相同，HLA复合体与H2复合体一样，其重要特点是共显性复等位基因遗传，这样就使得HLA基因组合呈现极大的复杂性。现简述其遗传特点如下：

1．单倍型遗传在正常情况下，人体细胞是二倍体型的。连锁在一条染色体上的HLA各位点的基因组合称为HLA单倍型(haplotype)。两个同源单倍型构成HLA的基因型(genotype)。由于一条染色体上HLA各位点之间距离非常近，很少发生同源染色体(形态相同，分别来自父方和母方的一对染色体)之间的交换。当亲代的遗传信息传给子代时，HLA以单倍型作为一个单位遗传传给下一代。因此，子女的HLA，其中一个单倍型和父亲的相同，另一个单倍型和母亲的相同。也就是说，子女的第6号同源染色体一条来自父方，另一条来自母方，才构成子女HLA的基因型。例如父亲的一对染色体的单倍型为a和b，母亲的是c和d，则其子女的单倍型组合只有ac、ad、bc和bd四种可能(图1213)。故一般来说，两个同胞之间具有完全相同基因型的可能性为25%；两个单倍型完全不同的为25%；一个单倍型相同的为50%。图1213HLA家系遗传示意图

2．共显性遗传 HLA遗传的第二个特点是共显性。每一个等位基因都能编码产生特异性抗原并表达于细胞膜，这就大大增加了HLA抗原系统的复杂性和多态性。

(1) 等位基因(alleles)和复等位基因(multiple alleles)：位于同源染色体上对应位置的一对基因为等位基因。在群体中，位于同一位点的基因系列叫复等位基因。即一个位点对某一个体来说，只有一对等位基因。复等位基因是群体的概念，即在群体中则表现为多种特异性不同的基因。

(2) 共显性(co-dominance)：一对等位基因常有显性和隐性，两者相对而言。所谓显性(dominant)性状就是在第一世代中无论在纯合状态还是杂合状态，这一性状都能表现出来。隐性(recessive)性状只有在纯合状态下才能表现出来；如果在杂合状态即其相对的等位基因为显性状态下，隐性性状就不能表现。一对等位基因同为显性即称为共显性的，因此HLA复合体各位点的基因产物在细胞表面都能表现出来。这就大大增加了HLA抗原系统的复杂性和多态性。

3. 多态性(polymorphism)现象多态性是指处于随机婚配的群体中，复等位基因可存在两种或两种以上的基因产物，有些则可达几十种。根据1987年国际第十届HLA专题讨论会上确认的HLA-A位点的抗原分子特异性有24个，B位点有52个，C位点有11个，DR位点有20个，DQ位点有9个，DP位点有6个，HLA-DR、HLA-DQ、HLA-DP有密切关系的HLA-D位点有26个特异性抗原，共检查出148种抗原(表1213)，可以组成385 482 240个单倍型。这些抗原分别用数字表示之，首先冠以各位点字头，以表示抗原编码基因在HLA复合体上的位点。有些抗原特异性前标有“W”(workshop)，是指这一抗原虽被命名，但证据尚不充分，命名是暂时的，一旦被世界卫生组织命名委员会认可后，就将W取消。但C位点的W是为了避免与补体符号C相混而特意加上去的。根据共显性遗传规则，若以每个人两个单倍型上各有7个位点的等位基因计算，若各位点均为杂合子，其编码的抗原为14个；若各位点均为纯合子，则最少可编码7个抗原。根据目前已知的各位点上复等位基因总数来计算，在人群中将出现上亿个HLA单倍型。人类是远交群体，故在无关人群之间要找到HLA表现型完全相同的可能性极小，甚至是不可能的，这就成为同种移植时选择理想供体组织的最大困难。因此在器官移植时，首先考虑从同胞兄弟姐妹中寻找完全相同或部分相同的HLA单倍型为供体，才能提高器官移植的成功率。

4．连锁不平衡(linkage disequlibrium) HLA复合体上各复等位基因都有各自的基因频率。所谓基因频率是指在群体中，每一等位基因出现的机会占该群体全部等位基因之比。各个座位是紧密连锁的，由其构成的单倍型的基因如果是随机组合的话，那么某一类单倍型出现的频率等于各个基因频率的乘积，也就是说，基因频率应该是固定的，但实际上，测定结果往往与理论计算不一致，这意味着，连锁的基因不是随机组合在一起的，而是某些基因总是较经常在一起出现，而另一些又较少地在一起出现。这种单倍型基因非随机分布的现象，称为连锁不平衡(linkage disequilibrium)。连锁不平衡是如何产生，并如何维持，目前尚不清楚，推测可能与自然选择有关，提示某个单倍型有利于生存，所以出现频率高，但尚需深入探讨。

表1213HLA 的基因产物

ABCDRDQDP

A1B5Bw48Cw1DR1DQw1DPw1

A2B7Bw49(21)Cw2DR2DQw2DP

w2

A3B8Bw50(21)Cw3DR3DQw3DP

w3

A9B12Bw51(5)Cw4DR4DQw4

DPw4

A10B13Bw52(5)Cw5DR5DQw5(

w1)DPw5

A11B14Bw53Cw6DRw6DQw