吉西他滨或纳布-紫杉醇联合顺铂一线治疗转移性三阴性乳腺癌的随机3期临床试验

推荐铂与吉西他滨联合治疗转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)。我们进行了一项随机、3期、对照、开放标签试验，以比较在mTNBC患者(ClinicalTrials.gov NCT 02546934)中nab-紫杉醇/顺铂(AP)与吉西他滨/顺铂(GP)的疗效。254名未经治疗的mTNBC患者每3周随机接受一次AP (nab-paclitaxel 125 mg/m，第1、8天，顺铂75 mg/m，第1天)或GP(吉西他滨1250 mg/m，第1、8天，顺铂75 mg/m，第1天)静脉注射，直到疾病进展、出现不可耐受的毒性或撤销同意。主要终点是无进展生存期(PFS)；次要终点是客观缓解率(ORR)、安全性和总生存率(OS)。试验达到了预先指定的终点。AP的中位PFS为9.8个月，而GP为7.4个月(分层HR为0.67；95%可信区间为0.50–0.88；P= 0.004).AP显著增加ORR (81.1相对. 56.3%, P < 0.001) and prolongs OS (stratified HR, 0.62; 95% CI, 0.44–0.90; P= 0.010)到GP。在3级或4级不良事件中，AP的神经病变和GP的血小板减少症的发生率明显较高。这些发现保证了进一步评估添加新的药物到na B-紫杉醇/铂骨架上，因为它对mTNBC患者具有高效力。

三阴性乳腺癌(TNBC)，缺乏雌激素受体(er)和孕酮受体(PgR)的表达和人类表皮生长因子受体2 (HER2)基因的扩增，占所有乳腺癌的20%，并与攻击性行为和不良预后有关1。与其他亚型相比，TNBC患者更可能经历更早的复发和更短的存活时间2。虽然内分泌治疗和HER2靶向药物显著增加了luminal和HER2阳性转移性乳腺癌的生存期，但TNBC的预后仍然很差。尽管近年来出现了多种新的治疗策略，但转移性TNBC的中位生存期仍约为12-25.7个月3,4,5,6,7.

TNBC与基底样乳腺癌有共同的分子特征8,9。大约10-15%的TNBCs被携带乳腺癌变化10,11，而47.7–71.0%含有同源重组缺陷6,12。这些现象为DNA交联剂提供了基础，如治疗TNBC的铂。铂治疗已经引起了对早期和晚期TNBC的兴趣，并且有证据表明含铂方案在临床上对TNBC患者有益。在手术前，新辅助化疗中加入铂类药物增加了病理完全缓解(pCR)13,14，而在用含铂方案治疗的转移性TNBC (mTNBC)患者中也观察到了延长的无进展生存期(PFS)4,15,16。目前，铂类药物，卡铂和顺铂，已被推荐与吉西他滨联合治疗mTNBC17,18,19.

我们以前的研究已经证明了吉西他滨/顺铂(GP)在一线治疗mTNBC的PFS方面优于吉西他滨/紫杉醇(GP组为7.7个月，GT组为6.5个月，但OS无显著差异)15。因此，中国乳腺癌学会和德国妇科肿瘤工作组的指南中推荐了全科医生18,19。为了进一步开发顺铂对TNBC的潜在作用，我们选择了纳米颗粒白蛋白结合(nab)-紫杉醇作为合作伙伴，因为它对转移性乳腺癌(MBC)具有最高的抗肿瘤活性20。此外，在我们以前的前瞻性2期研究中，我们在患有mTNBC的患者中测试了nab-紫杉醇/顺铂(AP)的安全性和活性21。基于na B-紫杉醇的高反应性和na b-紫杉醇与顺铂的协同作用的证据，我们假设AP作为mTNBC患者的一线治疗比GP具有更好的疗效，并且试验方案于2015年获得Celgene Global Medical的批准。

在这项工作中，我们报告了GAP的结果，这是一项多中心、随机、开放标记、一线3期试验，用于比较一线AP与GP在mTNBC患者中的疗效。我们显示，与GP相比，AP作为mTNBC患者的一线治疗，PFS有所改善。

病人

共有254名患者入选并随机分配接受AP(n= 127)或GP(n= 127)之间(图1).GP组中的一名患者因为撤回同意而没有接受指定的治疗。因此，253名接受了至少一剂研究药物的患者(127名分配给AP，126名分配给GP)被纳入ITT和安全性分析。治疗组之间的患者人口统计数据和基线疾病特征平衡良好(表1).

患者可能由于多种原因而中断指定的治疗。该图显示了意向性治疗和安全性分析中包含的患者人数。

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治疗暴露

AP组和GP组的患者均接受了中位6个周期的治疗(范围:AP组为1-10，GP组为0-10)。在这项研究中，253名患者中有241名(95.2%)接受了至少两个周期的治疗。纳布紫杉醇和顺铂的相对剂量强度分别为92%和95%，吉西他滨和顺铂的相对剂量强度分别为92%和94%(补充表1).在分析的截止点(2021年2月23日)，两组都停止了治疗(图。1).AP组127例患者中有26例(20.4 %)和GP组126例患者中有47例(37.3%)因疾病进展而停止治疗。AP组127例患者中有21例(16.5%)出现剂量减少，GP组126例患者中有47例(37.3%)出现剂量减少。

功效

在数据分析的截止日期，共有202名患者出现疾病进展或死亡，其中AP组101名，GP组101名。在整个人群中，AP组的中位随访时间为23.2个月，GP组为19.3个月。AP组的PFS显著长于GP组(中位数，9.8个月[95% CI 8.70–10.90]相对。7.4个月[95%可信区间为5.93–8.94]；HR，0.69；95%可信区间为0.53–0.92；P= 0.010;分层HR，0.67；95%可信区间为0.50–0.88；P= 0.004)(图。2A).

PFS的卡普兰-迈耶图(A)和OS(B).ITT人口的数据。使用对数秩检验比较治疗效果；使用Cox比例风险回归模型估计HRs和相应的95% ci。p值是单侧的，没有对多重性进行调整。HR =危险比。

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用于疾病进展后的后续治疗(补充表5)，AP组101例患者中的64例(63.4%)和GP组101例患者中的54例(53.4%)接受了后续治疗。其中，AP组和GP组分别有24例(37.5%)和29例(53.7%)患者接受含长春瑞滨的联合方案作为二线治疗。此外，在GP组中，11名(9.5%)患者接受了贝伐单抗治疗，10名(18.5%)患者接受了基于紫杉烷的治疗。

按分层因素对PFS进行的其他关键亚组和探索性分析见图。3。在大多数亚组中，AP组的中位PFS显著长于GP组。在ITT人群中，经研究者评估，AP组的ORR为81.1% (103/127)，而GP组为56.3% (71/126)P < 0.001) (Table 2)，而中心评估的ORR分别为79.5% (101/127)和58.7%(P < 0.001) (Supplementary Table 2).接受AP治疗的患者中位缓解持续时间为8.4个月(95% CI，7.1-9.7)，接受GP治疗的患者中位缓解持续时间为6.4个月(95% CI，4.4-8.4)(HR，0.68；95%可信区间为0.48–0.95)。在数据截止时间点，AP组127例患者中有55例(44.3%)死亡，GP组126例患者中有67例(53.2%)死亡。两组间的OS显著不同，分层HR为0.62 (95% CI为0.44–0.90；P= 0.01;HR，0.67；95%可信区间为0.47–0.96；P= 0.028)，AP组的中位OS为26.3个月，GP组为22.9个月(图。2B).

数据是临床相关亚组中ITT人群的中位数。亚组包括< 40岁的患者(n= 45岁)且≥40岁(n= 208);ECOG = 0(n= 40)和ECOG = 1(n= 213);绝经前状态(n= 113)和绝经后状态(n= 140);从头第四阶段(n= 48)，无病生存期< 1年(n= 29)且≥1年(n= 176);转移器官部位数量= 1(n= 94), =2 (n= 81)且≥3(n= 78);内脏转移(n= 163)且无内脏转移(n= 90);既往蒽环类药物治疗(n= 173)且不含蒽环类抗生素(n= 80);之前用紫杉烷治疗(n= 170)且不含紫杉烷(n= 83).使用Cox比例风险回归模型估计HRs和相应的95% ci。数据以HR和95% CI表示。小时危险比率，皮层脑电图东部肿瘤协作组。

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安全

安全性人群中的所有253名患者都出现了至少一次不良事件(表3).AP组中所有大于5%的不良事件包括中性粒细胞减少症、神经病、厌食、疲劳、恶心和呕吐以及低镁血症，但是对于≥3级，只有神经病(19%比0%)和恶心和呕吐(6%比1%)出现显著差异。相反，GP组的≥3级血小板减少症至少多5%(29.4%对3.9%)。中性粒细胞减少症、神经病和贫血是AP组中最常报告的3级或4级AE，频率分别为40.9%、18.9%和15.0%。最常报告的GP或4级AE包括中性粒细胞减少症(40.5%)、血小板减少症(29.4%)和贫血(11.9%)。AP组127例患者中有6例(4.7%)出现SAE，GP组126例患者中有4例(3.2%)出现SAE。无治疗相关死亡报告，但有2例患者在AP治疗期间死亡；一个是由于并发的未控制的二型糖尿病和突然的酮症酸中毒，另一个是由于脑膜转移。

在ITT人群中，作为一线治疗，与GP相比，AP显著改善PFS，进展或死亡风险降低34%。重要的是，我们观察到AP组的存活率增加了4.3个月。AP也导致显著高于吉西他滨和顺铂的ORR。正如所料，两种药物的组合与每种药物的已知毒性作用一致。

据我们所知，在mTNBC一线治疗的3期研究中，该试验中的AP达到了数字上最长的PFS和最高的缓解率，中位PFS为9.8个月，ORR为81.1%。免疫检查点抑制剂，如阿替唑单抗，一种PD-L1抗体3,22和一种PD-1抗体pembrolizumab23，实现了具有临床意义的PFS和/或OS益处(补充表3).然而，两者都建立在相对较弱的控制方案的基础上，中位PFS仅为5.0-5.6个月3,23，而GP doublet在该试验中的中位PFS为7.4个月。此外，在第2、4和6个周期结束时，疾病进展率分别仅为0% (0/127)、2.4% (3/127)和9.4% (12/127)，实现了快速反应(补充表4).TNBC是一种侵袭性疾病，通常需要高度有效的方案来减轻肿瘤负担并迅速缓解症状，这可能是AP双重疗法成功的部分原因。最后，AP doublet被纳入中国的医疗保健体系，可能为经济条件较差的患者提供一种负担得起的选择。

本研究进一步证实了一线AP双联体的价值。GP在本次试验中的疗效与我们之前的3期试验相似(分别为7.4个月和7.73个月)。这不仅证实了GP方案对mTNBC的抗肿瘤活性，而且基于这两项研究的结果，通过间接比较，AP的良好疗效可归因于紫杉醇加吉西他滨，进一步支持了AP方案对mTNBC患者的疗效。在一项随机的2期临床试验中，纳米紫杉醇联合卡铂也证实了纳米紫杉醇和铂在mTNBC中的应用5.通常，对于在生物学和分子学上与TNBC相似的癌症类型，如浆液性卵巢癌和肺鳞癌24紫杉烷和铂的双重方案是一线治疗标准。在TNBC，在2期临床试验中，贝伐单抗联合nab-紫杉醇/卡铂达到了9.2个月的PFS和85%的ORR25，而在3期试验中，在紫杉醇/卡铂中加入彭布罗珠单抗，然后加入蒽环类和环磷酰胺，pCR率增加了13.6%26.因此，有理由假设一线nab-紫杉醇/铂二联方案，而不是单药化疗，可能是探索新药物添加的合适化疗支柱。

AP doublet将其疗效的改善转化为显著的生存益处。死亡风险的降低可能是由于当与顺铂联合时，na B-紫杉醇比吉西他滨具有更高的抗肿瘤活性。我们首先确定了mTNBC人群中化疗组相对于另一组的生存益处。然而，我们不知道在相同的剂量和方案下，AP是否可以达到改善OS对nab-紫杉醇对顺铂的交叉作用。

对于mTNBC患者来说，联合治疗还是序贯治疗是最佳的，这引起了讨论。先前的研究表明，与序贯单药治疗相比，联合治疗没有带来显著的生存益处，并且增加了毒性，尽管改善了缓解率和PFS27。然而，这些研究的人群包括所有亚型，不仅限于mTNBC。由于mTNBC具有侵袭性行为，具有较高的肿瘤负荷和内脏转移倾向，因此不确定mTNBC是否可以从不同的方法中获益。此外，对于mTNBC的一线治疗，在临床实践和临床试验中经常考虑联合治疗5,23,28。例如，在KEYNOTE-355研究中2355%的研究者选择吉西他滨加卡铂作为医生的治疗选择。由于这些原因，我们在系列研究中探索了mTNBC患者的一线联合化疗(NCT02341911)15。在这项研究中，我们为联合治疗提供了更多的证据，并确定顺铂为联合治疗的替代方案。

正如预期的那样，AP组的神经病变发生率高于GP组(AP组的any级为63 %, 3级为19%),这可归因于na B-紫杉醇联合伴随的神经毒性顺铂以及长期暴露于这两种药物。在我们之前的2期试验中，纳布-紫杉醇(125 mg/m2在d1、d8和d15)加上顺铂(75毫克/平方米2在d1)每28天导致72.6%的任何级别的外周神经病和26.0%的3级外周神经病。在这项研究中，降低nab-紫杉醇的相对剂量强度似乎可以降低周围神经病变的发生率。然而，TNI tality试验报道，在64例患者中，3级外周神经病变的发生率为5%(与本研究中的nab-紫杉醇剂量相同),这表明在常规剂量下，顺铂诱导的外周神经毒性更为频繁和严重。在决定一线治疗方案时，应考虑神经病变。总的来说，AP的大多数毒性作用都是轻微的，很少限制治疗。GP组比AP组有更多的患者出现剂量减少(37.3%比16.5%)，两组中停止治疗的患者相似(19.0%比22.8%)。

本研究也有一些局限性。基于80%功率的PFS的主要终点评估样本量，对于3期试验而言，80%功率可能更低，样本量可能无法提供AP方案的完整毒性特征。需要更多的人群来进一步确定AP对mTNBC患者的PFS和OS益处。其次，正在进行一项回顾性转化研究，但我们没有从患者身上获得所有样本，因为转化部分不是前瞻性设计的。

总之，与GP相比，AP三联疗法在mTNBC患者中取得了更好的疗效，且毒性可控，因此是一线治疗的一种选择。在所有可用的一线证据的背景下，由于mTNBC对所有人的高效力，该双重抗体也可以作为进一步评估新药物的化疗主干。我们中心已经开始了AP联合PD-1抗体的研究，以进一步提高该方案的疗效和生存期。